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日前，Tenaya Therapeutics发布了其在研心脏病AAV基因治疗TN-201的早期临床数据。数据的披露，使得投资者大失所望，致使Tenaya公司的股价直接腰斩，于当日收盘时下跌51%。分析师们认为股价的暴跌，与肝脏信号有关，但更多的可能是临床研究中观察到的TN-201 mRNA表达水平明显低于临床前模型。
在全世界范围内，心血管疾病已逐渐升至为威胁人类健康的“第一杀手”，其存在高度不满足的医疗需求。
利用AAV基因治疗方法开发心脏病药物，这对于AAV基因治疗是一种尝试性拓展，扩展AAV基因治疗更多的治疗可能。
而成立于2016年的Tenaya公司则是在该方向上投入最早的的生物技术公司之一，这也使得Tenaya公司备受业内关注，吸引了大批投资人，更是在2021年成功在纳斯达克上市，随后在2021年被业界知名的Fierce Biotech列为“2021 Fierce 15”。
Tenaya公司的心脏AAV基因治疗管线中，进度最快的是TN-201。TN-201于2023年初获得美国FDA的IND批准，目前正在进行一项1b期临床研究。
TN-201是一款AAV基因治疗，利用AAV9将功能性基因MYBPC3递送到心肌细胞中，旨在解决因MYBPC3基因突变导致的成人和儿童肥厚型心肌病 （HCM）。MYBPC3基因突变会导致心壁增厚、心律失常、功能障碍、心力衰竭和心源性猝死。MYBPC3相关HCM估计影响美国超过115000名患者。
在动物模型中，TN-201已经证明了可以逆转左心室肥厚、心脏功能障碍和电生理缺陷。这种疾病逆转作用具有剂量依赖性，并且在单次治疗后疗效维持超过一年，与未治疗组相比具有更明确的生存益处，未发现其安全隐患。
在Tenaya最新公布的TN-201的Ib/II期MyPEAK-1研究临床数据中，包含了来自3E13 vg/kg第一剂量队列（队列 1）中3名患者的初步数据。
数据显示：
TN-201在3E13 vg/kg剂量下耐受性良好。未观察到心脏毒性、补体激活相关不良反应或血栓性微血管病（TMA）相关事件；所有3例患者均出现与TN-201治疗相关的孤立性肝酶升高，与肝损伤的其他体征或症状无关，并根据方案通过皮质类固醇给药得到控制，肝酶升高是AAV基因疗法相关的已知副作用。1例患者出现无症状和轻度酶升高，需要再医院推注皮质类固醇。研究中的不良事件主要是轻度、短暂性或可逆性的。观察到的大多数副作用是使用AAV基因疗法或免疫抑制（IS）方案观察到的典型副作用。发生了两起与TN-201无关的严重不良事件（SAE）。患者1和2已成功减量免疫抑制剂，所有3名患者均仍在研究中。
TN-201实现了转导到心肌细胞和可测量的转基因RNA表达。在第8周收集患者1和2的心脏活检样本，在第52周收集患者1的心脏活检样本进行分析，以确认和表征心脏中TN-201 DNA的转导、TN-201转基因mRNA的存在以及MyBP-C蛋白的变化。MyPEAK-1方案中添加了基线活检，从患者3开始进一步了解MyBP-C蛋白水平随时间的变化。
第8周时，患者1和2获得了TN-201 DNA在心脏转导的证据，其水平高于临床前敲除小鼠疾病模型中有效的水平。第8周时，患者1和2的TN-201 mRNA水平低于临床前研究中观察到的水平。在患者1的第52周活检中，TN-201 mRNA表达增加了50%。对MyBP-C蛋白的总水平进行定量分析，结果显示患者1从第8周到第52周增加了 3%。HCM的临床指标大多保持稳定或较基线有所改善。心肌劳损的循环生物标志物（通过NT-proBNP测量） 总体保持稳定。心肌肌钙蛋白I是心肌损伤的生物标志物，在患者2中恢复正常。在一些临床终点观察到较基线改善或稳定，包括患者1和2的NYHA分类改善，而其他指标尚不可用、无法解释或混合。预计随着时间的推移、更多的随访和更多的患者，整体临床情况将变得更加清晰。首先是，TN-201 mRNA水平低于临床前研究中观察到的水平。这是否意味着TN-201的剂量不足，未来需要更高的剂量以提高mRNA的表达水平。其次是，临床数据与小鼠模型数据存在反差。新闻稿中，显示患者1和2在第8周时，DNA转导水平要高于小鼠模型，但是mRNA则要低于临床前水平。这是否意味着DNA转导水平与mRNA表达水平不成线性。第三点，则是MyBP-C蛋白的水平与TN-201转导表达的相关性。尽管Tenaya认为，伴随着观察到的TN-201 mRNA表达，患者1的MyBP-C蛋白从第8周到第52周的增长，表明TN-201在靶细胞的成功转导和表达。但是由于TN-201表达的MyBP-C蛋白和内源性的MyBP-C蛋白无法区分；以及TN-201 mRNA表达增长了50%，MyBP-C蛋白则只有3%，不成线性关系；这两点使得TN-201 mRNA表达和MyBP-C蛋白水平的相关性很难被证实。最后，没有MyBP-C蛋白的基线数据。没有患者的基线数据作为对比，难以去评估TN-201与临床获益的关系。目前，Tenaya公司已经表示将在MyPEAK-1方案中添加基线活检，从患者3开始。尽管因为肝毒性和mRNA表达水平明显低于临床前模型，使得投资者失望，Tenaya公司的股价也随之大跌。
不过，现在盖棺定论还为时尚早。
Tenaya公司所公布的仅有3例患者的早期数据，Tenaya公司将继续跟踪前3名患者，并预计在2025年获得更多队列1和更高剂量队列2的的数据。1.https://www.biospace.com/drug-development/tenaya-stock-crashes-as-cardio-gene-therapy-delivers-underwhelming-early-stage-data2.https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/17/2998112/0/en/Tenaya-Therapeutics-Reports-Promising-Early-Data-from-MyPEAK-1-Phase-1b-2-Clinical-Trial-of-TN-201-for-Treatment-of-MYBPC3-Associated-Hypertrophic-Cardiomyopathy.html3.https://www.tenayatherapeutics.com/our-science/#mybpc3
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