靶向蛋白降解的最新进展及四大创新方向
学术
健康
2024-12-18 07:31
北京
在现代医学的不懈探索中，靶向蛋白降解（TPD）技术作为一种革命性的治疗策略应运而生，为众多疾病的治疗带来了新的曙光。传统小分子抑制剂主要通过抑制蛋白功能发挥作用，而TPD技术则另辟蹊径，利用细胞内的蛋白水解系统，如蛋白酶体和溶酶体途径，特异性地降解致病蛋白，为疾病治疗提供了全新的视角和方法。这一创新技术不仅增强了治疗效果，还拓宽了可治疗疾病的范围，为那些传统上被认为“不可成药”的靶点带来了希望。
TPD技术的发展经历了从概念提出到逐步明晰的过程（图1）。- 1999年，Proteinix通过专利申请正式引入了靶向蛋白降解的概念，开启了TPD技术的探索之旅。
- 在早期的“迷雾时代”，蛋白降解剂的作用机制尚未明确，研究进展相对缓慢。
- 随着时间的推移，进入“解读时代”，科学家们逐渐阐明了相关分子机制，如蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs）的发展以及对分子胶（MGs）机制的深入理解。
- 近年来，TPD技术进入了“辉煌时代”，众多新型MGs和PROTACs不断涌现，并进入临床试验阶段。例如，在血液系统恶性肿瘤、实体瘤、神经退行性疾病等领域，TPD药物展现出了令人瞩目的治疗潜力。
目前的TPD技术主要基于三种蛋白质降解途径：泛素蛋白酶体途径（UPS）、内溶体（EL）和自噬途径。- 基于UPS的TPD技术通常通过参与特定的泛素E3连接酶和随后的蛋白酶体降解来增强POl的多泛素化，适用于细胞内可溶性蛋白。基于UPS的TPD技术中，PROTACs通过三元复合物促进靶蛋白泛素化和降解，有可回收性但面临钩状效应等挑战，正不断优化；MGs通过调节PPIs促降解，分子量小、通透性好，发现较偶然且设计复杂，少数已获批临床；
- 基于EL通路的降解剂，如LYTAC和MoDE-A，通常会诱导POl和膜受体之间的相互作用，导致内吞作用和随后的溶酶体通过EL途径降解POl。它们的靶标仅限于胞外或膜蛋白；
- 基于自噬的技术，如ATTEC或AUTOTAC，通过增强自噬体与POI的识别实现降解，自噬主要发生在细胞质中，不仅能降解可溶性蛋白，还能降解核酸、脂质、蛋白聚集体、细胞器，甚至病原体。
某些TPD技术可能涉及多种降解途径。例如，蛋白水解靶向抗体（PROTABs）劫持跨膜E3连接酶ZNFR3，并可能通过UPS和EL途径触发靶向降解（图2）。
![]()
图2. TPD技术图鉴
在TPD技术领域中，各种技术手段展现出了独特的特性和潜力。其中，基于UPS的PROTAC技术在当前的临床研究进程中处于领先地位，发展态势迅猛。然而，EL和自噬通路相关技术尽管充满希望，但仍处于不断探索和优化的阶段。展望未来，TPD技术的多样化发展趋势愈发明显，尤其是自噬和EL路径的深入挖掘，有望为攻克众多“不可成药靶点”蛋白开辟新的道路，从而极大地拓展疾病治疗的边界。截至当前，蛋白降解剂在临床研究方面取得了显著进展。据不完全统计，全球共有36款蛋白降解剂进入临床阶段（图3），全球范围内蛋白降解研发管线项目总数已过千。其中，中国在该领域表现活跃，近80家公司或机构参与其中，推动了超380条研发管线，尽管大部分尚处于临床前阶段，但已有35条管线进入临床开发阶段。虽然所有获批的药物和90%的临床药物都集中在肿瘤学领域，但降解剂也在其他治疗领域取得了进展，如神经病学和免疫学。目前，神经病学的临床前研究占比11%，免疫学占比6%，与此同时，异双功能降解剂（ARV-102、KT-474）和分子胶（BMS-986419、MRT-6160）也正在临床试验中。此外，越来越多的蛋白降解剂管线显示，传统上难以成药的靶标（如IKZF1/3、GSPT1、VAV1、WIZ、BCL6等）正变得越来越容易实现（图4）。这一转变标志着靶向蛋白质降解技术的应用范围正在不断扩大，为药物研发带来了新的机遇和挑战。图4. TPD拓展到新靶点领域
TPD技术作为一种新兴的治疗策略，其初步临床结果的确展现出了令人鼓舞的一面。它凭借独特的作用机制，为许多疾病的治疗带来了新的曙光，在早期的研究和探索中，展现出了在应对特定疾病相关蛋白方面的潜力，让人们看到了攻克一些难治性疾病的希望。然而，我们必须清醒地认识到，TPD技术在前行的道路上并非一帆风顺，仍然面临安全性、有效性和疾病适应症范围等挑战，下一代降解剂技术旨在通过配体、途径、递送和激活的创新来克服这些限制（图5）。图5. 下一代TPD技术的描述
E3连接酶和目标蛋白（POI）的新配体为扩展新靶标和提高组织特异性提供了途径，从而提高了疾病的适用性和安全性。虽然有>600种人类E3连接酶，但几乎所有当前一代降解剂都会募集普遍表达的Cereblon。替代的E3连接酶募集结构域，如使用肿瘤中过表达的HSP90伴侣复合物的伴侣介导的蛋白质降解剂（CHAMP），或组织/肿瘤特异性E3连接酶，可以限制TPD对癌细胞的活性并减少组织外效应。
此外，替代POI配体部分可以将覆盖范围扩展到更多种类的“不可成药”靶标；例如，RNA-PROTAC使用短寡核苷酸来降解核糖核蛋白。一种新型E3连接酶配体降解剂（CHAMPRNK05047）的初步结果预计将于2024年底公布。泛素-蛋白酶体系统的替代途径可以扩展到可寻址靶标并克服E3连接酶耐药性。细胞外蛋白（MoDE）和溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）的分子降解剂使用内体-溶酶体途径，将范围扩展到细胞外蛋白。自噬靶向嵌合体（AUTAC）使用自噬-溶酶体途径，为细胞内蛋白质和细胞器提供E3连接酶非依赖性途径。虽然临床前结果很有希望，但初步临床转化喜忧参半：MoDEBHV-1300在中期I期结果中表现出60-80%的临床前降解，但在最大剂量下降解37%。TPDs可以利用降解-抗体偶联物（Protac+ADC=DAC）、纳米技术（Nano-PROTACs）和点击化学（CLIPTACs）的进步来提高特异性和效力。DAC可以识别靶细胞上表达的受体，纳米PROTACs可以对肿瘤特异性条件作出反应，允许将PROTACs集中递送到癌细胞。CLIPTAC以两个较小的自组装片递送，可以提高口服生物利用度，尽管它们必须在细胞内组装以保持细胞渗透性。DACs尤其突出，目前有9个处于临床研究阶段并且BMS-986497和ORM-5029正在进行I期试验。
靶向激活可以控制空间和时间上的降解，无论是对光（PHOTAC）、低氧（缺氧激活的PROTAC）还是额外的POI（三价PROTACs）的响应。然而，这些方法面临着实际的限制：有限的光穿透组织限制了PHOTAC的激活；自然缺氧的组织限制了缺氧激活的PROTACs对肿瘤的特异性；额外的体积可能限制三价PROTAC的口服生物利用度。展望未来，虽然TPD领域仍需更多的临床数据，但企业能够通过采取多种措施进行应对，例如选择最适合降解的靶标，开发结合目前不可降解靶标的配体，以及使用计算进行降解设计/优化。越来越多的企业通过生物技术收购、共同开发和研究合作等手段来推进TPD技术的发展，为无药物治疗的疾病带来了新疗法的曙光。[1]Zhong G, Chang X, Xie W, Zhou X. Targeted protein degradation: advances in drug discovery and clinical practice. Signal Transduct Target Ther. 2024 Nov 6;9(1):308. doi: 10.1038/s41392-024-02004-x. PMID: 39500878; PMCID: PMC11539257.[2]Ding Y, Lu B. SnapShot: Targeted protein degradation. Cell. 2024 Nov 14;187(23):6784-6784.e1. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.025. PMID: 39547212.[3]Mullard A. Protein degraders push into novel target space. Nat Rev Drug Discov. 2024 Nov;23(11):799-802. doi: 10.1038/d41573-024-00170-9. PMID: 39402425.[4]Farley K, Bhattacharya S, Cleland J, Chandran P, Wu J. The targeted protein degradation landscape. Nat Rev Drug Discov. 2024 Nov 27. doi: 10.1038/d41573-024-00187-0. Epub ahead of print. PMID: 39604677.
*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！
