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全世界有数十亿人因为文化或医疗目的而禁食（Fasting），近年来，热量限制（CR）和间歇性禁食（IF）等禁食方案被用作减肥方式而在世界范围内愈发流行，不少人甚至将其奉为健康箴言。此外，越来越多研究表明，禁食在广泛的物种中可以促进代谢健康，延长寿命，改善衰老相关疾病。然而，禁食真的是“百利而无一害”吗？追源溯本，摄食行为是为了满足机体进行新陈代谢的需求。因此，无论是多么合理的禁食策略，长期的禁食行为必然会导致营养匮乏等一系列问题，那这是否会在某些方面对身体造成危害呢？例如机体的再生能力。2024年12月13日，西湖大学生命科学学院张兵课题组（博士生陈晗、刘超和崔诗遥为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表题为：Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration 的研究论文【1】。该研究揭示了间歇性禁食对组织再生的抑制作用：在间歇性禁食期间，不稳定的营养供应会触发器官间通讯，并抑制毛囊干细胞（HFSC）的再生活性，从而抑制毛发生长。由此看来，如果以禁食促进健康为前提，那么这项研究就提出了一个棘手的问题——要健康，还是要头发？张兵，2007年本科毕业于山东大学，2015年博士毕业于凯斯西储大学，2015-2020年在哈佛大学干细胞与可再生生物学系进行博士后研究，2020年加入西湖大学生命科学学院，建立干细胞与再生生物学实验室，研究方向为皮肤干细胞的调控以及皮肤和毛发再生。体细胞干细胞是全身许多组织的维持和再生的驱动力。在组织中，体细胞干细胞存在于一个被称为“生态位”（niche）的特殊微环境中。生态位整合了来自局部和系统来源的信号来决定干细胞的命运，并调节再生过程以应对不同的生理和环境变化，这对动物在自然界中的适应和生存至关重要。然而，间歇性禁食（IF）影响体细胞干细胞及其生态位的详细机制尚不完全清楚。因此，建立这些机制对于理解间歇性禁食对组织健康的影响的根本原因是至关重要的在这项最新研究中，张兵团队首先注意到，此前的研究表明，禁食行为改善了肠道、肌肉和造血系统中多个体细胞干细胞群的功能和抗应激能力。然而，间歇性禁食对其他周围组织，例如皮肤的影响尚未确定。从机制上看，间歇性禁食导致进食间隔延长，昼夜节律改变，以及总热量摄入量减少。值得注意的是，体细胞干细胞通常表现出独特的代谢特征，在组织再生的不同阶段利用不同的代谢程序。结合这两点，张兵团队提出了间歇性禁食导致的代谢变化可能会重新塑造体细胞干细胞的生理过程的假设。为了验证这一假设，研究团队探索了毛囊干细胞（HFSC）对间歇性禁食的反应。在皮肤组织中，HFSC周期性地激活，毛囊经历了周期性的生长期、再生期和休止期，从而不断产生新的毛发。因此，毛囊干细胞的周期性再生以及毛发的易观察性，使其成为研究各种间歇性禁食方案如何影响体细胞干细胞和组织生物学的理想系统。研究团队首先对C57BL/6小鼠进行剃毛处理，然后对这些小鼠进行了两种常用的间歇性禁食方案——16/8限时进食（TRF，把进食限制在一天中的8小时内，其余时间禁食）和隔日禁食（ADF，24小时禁食和24小时无限制进食交替进行），并以定期自由进食（AL）作为对照组。他们发现，间歇性禁食对小鼠的毛囊再生表现出实质性的抑制作用。进一步研究表明，间歇性禁食能够选择性地诱导激活的HFSC的凋亡来抑制毛囊再生。然而，这种毛囊再生抑制效应与间歇性禁食导致的热量减少、昼夜节律改变或mTORC1细胞营养感知机制无关。在机制研究中，研究团队发现，间歇性禁食激活了肾上腺和真皮脂肪细胞之间的细胞通讯，触发游离脂肪酸（FFA）快速释放到生态位微环境中，进而破坏HFSC的正常代谢，提高其细胞活性氧（ROS）水平，最终导致氧化损伤和细胞凋亡。禁食激活肾上腺，诱导生态位脂肪细胞脂解和HFSC凋亡更重要的是，为了确定间歇性禁食是否会影响人类对头发的生长，研究团队还进行了一项随机临床试验（NCT05800730）。该临床试验共涉及49名由男性和女性组成的健康年轻成年人，他们被随机分配到18/6限时进食（TRD）、能量限制饮食（ERD）和正常饮食的对照组（ND）。试验结果显示，与对照组相比，TRD组的平均头发生长速度下降了18%，这表明了介导间歇性禁食对HFSC和头发生长的影响的分子机制在人类中同样存在。总的来说，这项发表于 Cell 的研究揭示了间歇性禁食对毛发再生的抑制作用，并证明了间歇性禁食深刻影响体细胞干细胞和组织生物学的原理和机制。鉴于当下间歇性禁食在全球的广泛应用，在未来，彻底评估各种禁食方案对不同干细胞系统的影响显然非常重要。张兵研究员表示，如果从演化的视角来看，对人类的祖先而言，也许吃饱是偶然，饥饿才是常态。面对饥一顿饱一顿的现实，生命体做出了精细化的应对策略，即使是同在皮肤组织中，表皮干细胞和毛囊干细胞也有着各不相同的生存之道。间歇性禁食，似乎触发了一种古老的刹车机制。用于暂停身体一些组织器官的再生活动，以适应食物供应的波动。2020年1月22日，张兵作为第一作者，在 Nature 期刊发表了题为：Hyperactivation of sympathetic nerves drives depletion of melanocyte stem cells 的研究论文【2】。该研究显示，当人长期处于压力之下时，交感神经系统在压力应激下会变得高度活跃，并导致黑素细胞干细胞的耗竭，从而催生白发。该研究入选了 Nature 年度十大科学发现，并被评为年度最受关注论文。2021年3月31日，张兵作为共同作者在 Nature 期刊发表题为：Corticosterone inhibits GAS6 to govern hair follicle stem-cell quiescence 的研究论文【3】。这项研究显示，当压力应激激素——皮质酮水平升高时，会通过抑制GAS6蛋白的产生来抑制毛囊干细胞的激活，从而抑制毛囊再生。反过来，如果皮质酮水平降低，毛囊干细胞则会被激活，开始生长新的毛发。这项研究揭示了“压力使人脱发”的具体机制，更重要的是，这一发现提示我们——毛囊干细胞具有很强的再生能力，有望开发基于皮质酮-GAS6信号通路的治疗压力导致的脱发新疗法。1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01311-42. https://www.nature.com/articles/s41586-020-1935-3
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