减肥药开发领域如今已经成为了一个非常容易波动的修罗场，随便的风吹草动都能造成地动山摇般的影响。不仅股价喜怒无常，动辄可能暴涨暴跌，就连早期临床数据都能在行业内产生重量级的反应。
最近的重要事件是礼来在Q3财报公布后的股价暴跌，以及Viking Therapeutics的GLP-1口服多肽减肥药VK2735 I期临床数据引发的巨大反响，包括安进在公布抗体-多肽偶联物减肥药MariTide之后对减肥药领域开发的影响。然而减肥药领域真正酝酿的下一个大动作，可能将来自于手握直接挑战semaglutide和tirzepatide王权资产的丹麦西兰制药。
西兰制药的管线中拥有两款未来可能出人头地的减肥候选药：GLP-1/胰高血糖素双受体共激动剂survodutide和胰淀素受体激动剂petrelintide（图1）。它们不仅在机制上能够填补目前减肥药的空白，在实际疗效上可能也具备了未来与semaglutide和tirzepatide分庭抗礼的潜力。
不仅西兰制药对于自己的资产抱有很大信心，分析师们也认为petrelintide有望成为best-in-class类药物。唯一的障碍在于，诺和诺德即将撞线的减肥药管线产品CagriSema中同样包含胰淀素类似物成分。CagriSema是胰淀素类似物cagrilintide与semaglutide的联合疗法，而它的优势在于时间，CagriSema很有可能先于petrelintide在2026年之前获得FDA的批准并上市。
胰淀素类似物有望在减重效果上达到semaglutide和tirzepatide的高度，但它们的耐受性问题可能相对较小，包括恶心、高停药率和瘦体重损失方面具有潜在的优势。今年6月，西兰制药公布了petrelintide的Ib期顶线结果，在16周剂量后，平均体重减轻高达8.6%（经安慰剂调整后为6.9%）。这个结果优于诺和诺德的胰淀素类似物候选药物cagrilintide ，后者在其II期研究中实现了5.0%的体重减轻。Petrelintide的额外优势在于其在最高测试剂量下仍可耐受，在安全性表现方面远高于 cagrilintide的研究结果。
西兰制药在11月2日至6日在德克萨斯州圣安东尼奥举行的ObesityWeek 2024会议上公布了petrelintide更全面的数据，并且在11月7日的第三季度财报电话会议上宣称，petrelintide有朝一日可能会成为现有GLP-1疗法的一线替代品。分析师们也一致认为petrelintide可能是一个有力的竞争者，希望2025年西兰制药公布IIb结果来坐实petrelinde的优势与潜力。ObesityWeek 2024会议中公布的多次递增剂量I期试验数据显示，在16周每周注射一次（剂量分别为2.4mg, 4.8mg和9.0mg）后，平均体重减轻4.8%、8.6%和8.3%，而合并安慰剂组减轻1.7%。
与此同时，诺和诺德的下一代减肥药CagriSema的III期临床REDEFINE 1的结果将在2024年底之前公布，这可能成为跌宕起伏的2024年减肥药开发过程中奏响的最后高潮。REDEFINE 1针对肥胖/超重患者的研究预计将证明，在试验的68周研究期的减重率达到25%，同时还能缓解GLP-1类药物中出现的耐受性和肌肉损失问题。如果成功，cagrisema可能会在12个月内获得美国批准。
尽管CagriSema的成功已成众望所归之势头，但它也可能提升西兰制药成功的概率，因为诺和在开发CagriSema联合疗法的同时还在进行每周一次2.4mg cagrilintide的单药的治疗研究，西兰制药认为这可能对其自己的候选药物产生可靠的read-across。
西兰制药在第三季度财报电话会议中表示，cagrlintide单药治疗有望令他们对petrelinde两位数的减重潜力（15%至20%）更有信心。理由是虽然cagrlintide和petrelintide都针对胰淀素受体，但petrelintide具有更长的半衰期和更优化的生物利用度。西兰制药表示，相对于cagrilintide，更高剂量的 petrelintide应该在其IIb期研究中表现出更强的疗效，指导其临床潜力的判断和III期最佳剂量的设定。除此之外，西兰制药也有可能效法CagriSema，建立起petrelintide和GLP-1药物的联合疗法，但不同于CagriSema，潜在的联合疗法将以petrelintide为主，以少量添加的GLP-1为辅。
美国银行分析师在西兰公布三季度财报的同一天表示，他们预计petrelintide将主要用于GLP-1不耐受或失败市场（约占20%的患者），并预计其年销售额将达到80亿美元的峰值。
对于同为哥本哈根的制药企业，西兰制药在产品准入的准备和商业化运作方面，无论资金还是经验，显然都无法同诺和诺德匹敌，因此他们目前最重要的工作核心就是寻找强有力的合作伙伴，就像与勃林格殷格翰共同开发survodutide那样。
尽管西兰制药今年发行股票筹集了约10亿美元，用以支持petrelintide的II期研究，但分析师认为以西兰制药的体量无法独自对抗减肥药巨头公司。
实际上，西兰制药对这个问题也有着清醒的认识，其首席执行官Adam Steensberg 证实，西兰制药已于9月开始未雨绸缪地就petrelintide进行合作讨论，并且对工作进展感到满意。他表示，潜在合作伙伴必须认同petrelintide能够成为未来基础和一线疗法的判断。Adam Steensberg对于目前正在进行的谈判有些讳莫如深，只暗示称，petrelintide未来的角色决定了合作伙伴将是一家大型制药公司，而且目前的top 10制药企业中只有一家与petrelintide产生了关联。
西兰制药在开发其管线产品survodutide的战略上就选择了合作开发，他们的伙伴是勃林格殷格翰。Survodutide同样是一款具有打破目前市场格局潜力的药物，是GLP-1/胰高血糖素的双受体共激动剂，针对肥胖症和代谢相关性脂肪型肝炎（MASH），目前处于III期阶段。
西兰制药的管线中还有一款I期减肥药资产dapiglutide（GLP-1/GLP-2双受体共激动剂），正在针对肥胖症和炎症适应症进行开发。可以看出，西兰制药的减肥候选药都采取了不走寻常路的开发策略，从机制上看并没有落入GLP-1的窠臼。Survodutide是GLP-1/胰高血糖素双受体共激动剂；petrelintide是胰淀素受体激动剂；dapiglutide则是GLP-1/GLP-2双受体共激动剂，都是目前市场上的空白。
虽然同样是寻找合作伙伴，但西兰制药将采取与survodutide不同的开发战略。西兰制药当初将survodutide授权给了勃林格殷格翰，后者承担了与该药物相关的所有资金，包括研究、开发以及最终商业化的费用。西兰制药在开发petrelintide的道路上准备有更多的参与，也获取更多的收获，而不仅仅是授权。由于没有上市产品，西兰制药目前的收入主要来自于授权以及合作所获得的进项。他们公布的第三季度财报显示，第三季度亏损达到2.664亿丹麦克朗（3800万美元）。
除了肥胖症和相关适应症之外，其GLP-2类似物glepaglutide于12月19日已经收到FDA关于该药物申请上市的完整的回应函（CRL），FDA拒绝了此次glepaglutide的上市申请，其针对的是伴有肠衰竭的短肠综合征。
专栏作者
哥哈骎
南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；
拥有Lean Six Sigma黑带认证；
著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。
