年销15亿镇痛贴，国内仿制“攻守大战”
学术
2024-10-30 20:23
浙江
镇痛类凝胶贴膏是来源于日本的一种外用贴剂，主要用于急慢性骨骼肌肉疼痛和骨关节炎（OA）的治疗，目前主要在国内销售的是氟比洛芬和洛索洛芬钠凝胶贴膏，两款产品自2018年进入国家医保以来，销售额连年快速增长，累计医保支付超过了100亿，仅2024年预计就将超过50亿。氟比洛芬凝胶贴膏原研企业日本三笠制药于2009年进入国内销售，洛索洛芬钠凝胶贴膏国内首家仿制J制药在2017年7月按老的药品注册分类取得了有条件生产批件（见下图），并未开展临床研究。由于当时已经要求仿制药应按一致性评价进行注册，批件上明确要求该企业在三年内必须完成一致性评价，否则药品注册证将被注销。2020年7月批文三年期限到，企业并未完成一致性评价，但由于注册证续证工作是由各省级药品监督局完成，J制药顺利提早在2020年6月拿到药品再注册批件（见下图）。目前，国内J制药目前所生产和销售的产品在配方和生产工艺上与原研产品完全不同，因此产品的生物利用度和粘附力都无法相提并论，根本无法通过一致性评价。以粘附力为例，需要额外增加辅助黏贴材料（见下图）才能正常使用，这样大大增加了患者过敏发生率，完全背离了凝胶贴膏对皮肤无刺激的研发初衷。但这丝毫不影响该产品的销售额节节攀升，由最初的几百万元到2023年上半年的将近7亿元（上市公司半年报披露）。高速增长的背后，是国内患者和国家医保以几倍高于日本市场的价格在买单。洛索洛芬钠的原研厂家第一三共在日本药妆店的零售价仅1180日元/7片（见下图），相当于人民币9元/片不到，而在国内J制药的产品作为质量完全不能相提并论，根本没有通过一致性评价的仿制药，竟然要卖到25元/片（见下图）。两款凝胶贴膏产品由于近年来多家仿制药企业申报未成功，引起了广泛关注，一直有是否需要做临床之争。氟比洛芬凝胶贴膏的原研地产化企业TD制药的子公司D制药因为企业内部战略考量，在完成了PK-BE的情况下，主动撤回了相关产品的上市申请（不批准件对此情况并没有披露），使得形势更加扑朔迷离。实际上，参考国外案例，CDE早在2022年8月就召开过专家会议，确定了既可以通过进行临床研究，也可以在Q1/Q2/Q3一致的情况下，通过PK-BE来替代临床的审评原则，2023年6月第二次专家会议确定了核心辅料的种类和判断是否一致的认定方法。按照该原则，南京海纳，苏州乐明，武汉法玛星等企业的产品申报进入了发补流程，也有很多企业对能否做到3Q一致没有信心，申报后选择了主动撤回。J制药的全资子公司湖南P道，采用新的配方，同时开展了PK-BE和临床研究，并提交了两个上市申请，按法规要求一套药学资料只能对应一次申报，为提高产品的审评门槛，P道公司主动撤回了通过PK-BE的上市申请。J制药近期发公文到NMPA，质疑CDE的审评原则，提出由于更换了辅料的生产企业，无法判断为Q1和Q2一致，要求所有申报企业必须开展临床+BE研究才能获批。凝胶贴膏作为复杂制剂，所采用的辅料种类接近20种，部分进口辅料在国内并未登记无法取得，目前已申报企业多采用国内相同辅料替代品，但通过质量对比研究、体外释放研究和体外透皮研究，验证了Q1和Q2的一致性。按照美国FDA的指导原则PSG，以及日本厚生省PDMA和欧盟EMA指导原则，仅有极个别产品如xxx因入血浓度太低被要求开展临床研究，而水杨酸甲酯凝胶贴膏，利多卡因凝胶贴膏等众多仿制药在美国获批时都是通过PK-BE来确定生物等效。日本科研制药作为氟比洛芬凝胶贴膏的原研企业之一，在产品发生重大处方变更时，也是通过PK-BE获得了日本PMDA的批准。止痛类产品开展临床研究的方法是采用VAS疼痛分级，完全依赖于受试者的主观体验，客观性不强，产生偏差的可能性很大，完全不像降压降糖降脂类产品和肿瘤药，有客观的评价指标，这也是各国都倾向于采用PK-BE的原因之一。如果按照国内J制药的要求，变更了辅料生产商都要进行大临床，那么国内仿制药的审评标准将远远高于其他国家。对J制药而言，如果申报企业都要开展大临床，获益可谓超大。开展大临床需要450-500例将近两年时间，加上审评周期一年， J制药又可以高价独享市场3年以上，集采降价遥遥无期，医保资金又将多支付起码超过60亿。国内J制药是一家市值超过百亿的上市公司，虽然销售费用率超过50%，但研发费用不高，利润率亮眼。现在又希望通过这种阳谋策略来延续市场垄断地位，确实非常高明。据悉CDE迫于压力，近期还将召开专家会议进行专题讨论。在医保资金日趋紧张的当下， CDE是否会按其要求，提高仿制药审评壁垒，J制药是否能如愿得以维持高价垄断地位，让我们拭目以待。
