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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全世界范围内最常见的慢性肝病，全球发病率约为25%，影响着超过一半的2型糖尿病患者。不仅如此，近三分之一的NAFLD患者进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其以肝脂肪变性、炎症和纤维化为特征，最终可导致肝硬化和肝细胞癌。慢性瘙痒是一种在肝病患者中常见的衰弱症状，深刻影响了患者的生活质量。有研究表明，胆汁酸（BA）激活人G蛋白偶联受体MRGPRX4（hX4）参与促进胆汁淤积瘙痒。然而，背后的详细机制仍未被阐明。2024年10月29日，北京大学雷晓光团队、李毓龙团队及首都医科大学附属北京佑安医院陈煜团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表题为：Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch 的研究论文。该研究表明，3位羟基磺酸化修饰的去氧胆酸（DCA-3S）在胆汁淤积瘙痒症患者中升高，并可以与hX4上的一个口袋结构结合，其3-OH基团在激活hX4中发挥了关键作用。在这些结构信息的指导下，研究团队设计并开发了先导化合物7（C7），这是一种缺乏3-OH基团的胆汁酸衍生物，C7可有效缓解肝脏疾病模型的肝损伤和纤维化，同时显著减轻瘙痒症状。这些研究结果揭示了胆汁淤积瘙痒的分子病理机制，并提出了一种治疗慢性肝病的新方法。胆汁酸（bile acid，BA）是肝脏中胆固醇代谢的最终产物，在许多生理活动中发挥重要作用。遗传、激素或药理学等多种因素可以引起胆汁淤积并导致胆汁酸的积累，胆汁淤积症最常见的症状之一是慢性瘙痒症，影响高达80%的肝细胞和胆管细胞胆汁淤积症患者。慢性瘙痒往往会导致严重的睡眠剥夺、抑郁，显著降低患者的生活质量。目前治疗胆汁淤积瘙痒（CP）的方法，包括利福平、熊去氧胆酸（UDCA）、胆胺等，但它们对减轻胆汁淤积患者的瘙痒症状的效果有限，而且往往伴有副作用。事实上，到目前为止，由于瘙痒机制不清楚，治疗胆汁淤积瘙痒的有效药物十分有限。值得注意的是，许多临床研究表明胆汁酸与胆汁淤积瘙痒密切相关。其中，人MRGPRX4（hX4），是一种在人类背根神经节（DRG）神经元中表达的G蛋白偶联受体（GPCR），最近被报道是胆汁淤积瘙痒的内源性受体。然而由于缺乏详细的机制见解，严重阻碍了胆汁淤积瘙痒的临床诊断和治疗。在这项最新研究中，雷晓光团队首先注意到，与无瘙痒症状的胆汁淤积患者相比，有瘙痒症状的胆汁淤积症患者积累了更多的DCA-3S。令人惊讶的是，DCA-3S可以增加胆汁酸对hX4的亲和力，从而加重了胆汁酸诱导的hX4人源化大鼠的瘙痒症状。DCA-3S通过激活hX4促进胆汁淤积症患者的慢性瘙痒接下来，研究团队使用了一种更有效的hX4激动剂——DCA-3P，DCA-3P是内源性DCA-3S的模拟物。研究团队解析了DCA-3P结合hX4的冷冻电镜结构，并揭示了胆汁酸的3-OH基团在激活hX4中的重要作用。这种结构揭示了MRGPR家族蛋白中一个此前未被发现的配体结合口袋，突出了胆汁酸上的3-OH基团在激活hX4中的关键作用。值得一提的是，奥贝胆酸（OCA）是一种半合成的胆汁酸衍生物，已被FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎和肝脏代谢性疾病。然而，其在治疗中会发生严重的瘙痒副作用，并且具有剂量依赖性，但此前OCA诱导瘙痒的机制一直未被阐明。而在这项研究中，研究团队通过结构解析证实了OCA正是通过激活hX4而引起瘙痒副作用。更重要的是，在基于胆汁酸激活hX4的结构信息的指导下，研究团队设计并开发了先导化合物7（C7），这是一种缺乏3-OH基团的胆汁酸衍生物。C7可以高效激活法尼醇X受体（FXR），而不激活hX4。FXR是胆汁酸的核受体，在调节肝脏胆汁酸水平、控制新生脂肪生成、介导脂质吸收、调节与胆汁酸相关基因的表达等方面发挥关键作用。C7在人源化大鼠等多种动物模型中有效缓解肝损伤、脂肪变性和纤维化等肝脏疾病，同时显著减轻瘙痒症状。这使其成为一种很有前途的治疗肝病的新型候选药物，而不会出现瘙痒的不良副作用。C7在多种动物模型减少肝损伤、脂肪变性和纤维化，并且不引起瘙痒症状综上所述，这项发表于 Cell 的研究揭示了胆汁酸在胆汁淤积瘙痒中的作用，解析了胆汁酸激活hX4而引起胆汁淤积瘙痒的分子结构基础，确定了hX4是胆汁淤积症治疗药物奥贝胆酸（OCA）引起瘙痒副作用的主要受体，并开发了一种先导化合物C7，其有望成为有前景的治疗NAFLD和NASH等慢性肝病，且无瘙痒副作用的新型候选药药物。https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01149-8
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