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肌动蛋白细胞骨架（actin cytoskeleton）决定了细胞的形状和极性，在包括细胞分裂、运动、吞噬作用、细胞器转运和信号传递在内的众多基本生物学过程中至关重要。肌动蛋白有两种形态：单体肌动蛋白（G-actin）和丝状肌动蛋白（F-actin）。肌动蛋白微丝的组装和解聚受到大量与肌动蛋白相互作用的蛋白质的调控，这使得肌动蛋白细胞骨架的维持极易受到衰老引起的破坏。实际上，衰老不仅与肌动蛋白基因表达的变化有关，还与肌动蛋白细胞骨架动态的破坏有关。然而，目前还没有在任何物种中阐明肌动蛋白动态与神经元衰老之间的相互作用。有趣的是，在衰老和神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和其他tau蛋白病）中，已经发现了富含F-肌动蛋白的包涵体（被称为平野小体），在某些脑部疾病的情况下，过度的肌动蛋白聚合和富含肌动蛋白的包涵体直接导致了神经毒性。但衰老大脑中肌动蛋白动态的作用尚未得到阐明。近日，加州大学洛杉矶分校的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为：Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila 的研究论文。该研究表明，过量的F-肌动蛋白（F-actin）是大脑衰老的标志，会导致大脑衰老并限制健康寿命，而针对性地抑制F-肌动蛋白能够逆转大脑衰老表型并显著延长健康寿命。受损蛋白质的积累和功能受损的线粒体是两个被很好地表征的衰老特征。自噬（Autophagy）是细胞将包括核酸、蛋白质、脂质和细胞器在内的细胞废物隔离在称为自噬体的特化囊泡中，通过溶酶体介导的降解进行回收利用的基本生物学过程。越来越多的证据表明，随着年龄增长，包括大脑在内的自噬活动会降低。这种年龄相关衰退现象也出现在线粒体自噬的背景下。重要的是，在衰老的神经元中刺激自噬或线粒体自噬可以延长模式动物寿命。因此，越来越清楚的是，受损的自噬/线粒体自噬过程会促进大脑衰老，从而限制寿命。已经证实，年龄相关自噬功能紊乱是由于自噬体的积累，这可能是由于溶酶体融合和/或降解功能受损所致，但其内在机制尚不清楚。肌动蛋白细胞骨架动态在自噬的各个步骤中都发挥着重要作用。细胞实验已经表明，肌动蛋白动态调节溶酶体-自噬体融合，包括促进自噬体向溶酶体的转运。有趣的是，最近的研究表明，在α-突触核蛋白神经毒性的果蝇帕金森病模型中，过量的F-肌动蛋白稳定可以破坏自噬活性。然而，肌动蛋白动力学、自噬和大脑衰老之间的相互作用尚未被探索。在这项最新研究中，研究团队旨在探索肌动蛋白动态在大脑衰老过程中的作用。利用果蝇模型，研究团队发现，衰老果蝇大脑中F-肌动蛋白显著增加，同时形成F-肌动蛋白丰富的杆状结构，而年轻果蝇的大脑中不存在这种结构。此外，该研究还发现，大脑中的F-肌动蛋白水平与老年果蝇的健康状况相关。经过饮食限制（dietary restriction）或接受雷帕霉素（rapamycin）治疗的果蝇，其衰老的大脑中都出现了F-肌动蛋白的减少。为了建立F-肌动蛋白水平与大脑衰老之间的因果关系，研究团队进一步确定了多个靶向神经元肌动蛋白动态的干预措施，都可以减缓大脑衰老并延长健康寿命。具体来说，在成年果蝇神经元中特异性抑制Fhos基因（该基因编码的蛋白促进肌动蛋白微丝的形成）可以改善衰老果蝇的认知功能，并显著改善多种与寿命相关的指标，健康寿命延长了25%-30%。研究团队采用遗传学和药理学方法证明，过量的F-肌动蛋白聚合会导致衰老大脑中的自噬活性受损，并导致功能异常的线粒体积累。更重要的是，研究团队发现，给衰老果蝇注射破坏细胞骨架的药物，以破坏肌动蛋白聚合，可以逆转年龄引起的大脑自噬功能障碍，并改善认知能力。最后，研究团队证明了在衰老大脑中改善自噬对于神经元F-肌动蛋白调节的有益效果是必需的。总的来说，该研究揭示了神经元中肌动蛋白动态紊乱是衰老的标志性特征，可以通过靶向这一特征来恢复自噬活动、改善大脑功能并延长健康寿命。https://www.nature.com/articles/s41467-024-53389-w
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