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2023年1月，国际顶尖学术期刊 Cell 发表了一篇题为：Hallmarks of aging: An expanding universe 的综述论文，该综述在之前的基础上提出了衰老的十二个标志——基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。这对于理解衰老的发生、发展以及如何干预衰老过程，具有巨大意义。而刚刚，Cell 发表的一项新研究发现了新的衰老标志——免疫球蛋白积累，这也为延缓衰老提供了全新的思路和靶点。该研究于2024年11月4日发表于 Cell 期刊，论文题为：Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging。由中国科学院动物研究所刘光慧课题组与华大生命科学研究院顾颖团队、中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组以及中国科学院动物研究所曲静课题组合作完成。该研究利用时空组学技术，构建了全球首个多器官衰老时空图谱（命名为Gerontological Geography，简称GG），揭示了组织结构失序和细胞身份丢失是多器官衰老的普遍特征。该研究不仅精确定位了多个器官中衰老的核心区域，还发现了免疫球蛋白积累是衰老的一个关键特征和驱动因素。这一发现加深了我们对衰老生物学机制的理解，找到了可用于衰老预警和评估的新型生物学标志物，并为进一步探索衰老的干预策略奠定了理论基础。生物体表现出复杂且精密的组织结构，数十亿个细胞作为功能单位跨器官、系统乃至整个生物体协同作用。而在衰老组织中，分子和细胞的变化破坏了空间组织，导致不均衡的功能下降。研究这些时空动态可以揭示衰老的新机制和潜在的治疗靶点。
单细胞转录组学能够在年轻和年老的生物体中生成详细的基因表达轮廓，然而，这需要将细胞与其原始组织环境分离开来。空间转录组学能够将细胞位置与测序数据联系起来，为我们提供了深入了解组织内基因表达情况的视角。因此，要解析组织层面的衰老机制，必须探究衰老如何影响完整组织内的细胞和分子动态。
衰老细胞的积累与衰老组织的功能下降有着因果关系。衰老细胞释放促炎分子（细胞因子和趋化因子）统称为衰老相关分泌表型（SASP），可损害邻近的非衰老细胞并导致年龄相关疾病。然而，衰老细胞在器官内部和跨器官的地理分布和分子特征上是异质的。因此，分析衰老细胞的定位和环境及其与邻近细胞的相互作用，对于促进我们对衰老驱动因素的理解具有重要意义，也可能有助于确定潜在的衰老干预靶点。
在这项最新研究中，研究团队选取了2月、4月、13月、19月和25月龄的小鼠（相当于人类从青年到老年），利用时空组学技术（Stereo-seq）对它们的海马体、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋巴结和睾丸等9个器官和组织进行了分析，最终形成了一张包含72个细胞类型的多器官衰老时空图谱（命名为Gerontological Geography，简称GG）。该图谱不仅能“看到”不同细胞内基因的表达情况，还能精确定位每个细胞的位置。
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研究团队通过开发新的空间组织结构熵分析方法，评估了衰老过程中组织器官结构混乱程度（即熵增）的变化，发现跨组织器官水平的空间结构失序和细胞身份丢失是系统性衰老的共性特征。该研究还发现，上述9个器官/组织中，海马体、脾脏、淋巴结和肝脏的熵增最为明显，这意味着这些器官/组织更容易衰老。
此外，研究团队还对衰老敏感位点（Senescence-sensitive spot，SSS）及其微环境进行了空间表征，结果显示，SSS区域附近的组织结构熵增和细胞身份丢失现象更为明显。更重要的是，表达免疫球蛋白（ImmunogIobuIin）相关基因细胞定位于以SSS为中心的微环境附近，从而驱动组织衰老。
研究团队发现，免疫球蛋白G （IgG）在雄性和雌性小鼠的衰老组织中都有积累，在人体组织中也观察到一致现象。衰老过程中，IgG在不同物种和性别中的一致累积，表明了免疫球蛋白的异常升高可能是衰老过程中的一种进化上保守的特征，为衰老干预提供了一个有前景的新靶点。
研究团队进一步证实，IgG能直接引起人类和小鼠的巨噬细胞及小胶质细胞衰老，并释放炎症因子。将IgG直接注射到年轻小鼠体内，能够诱导全身多组织/器官衰老。而通过反义寡核苷酸（ASO）靶向降低IgG水平，能够延缓小鼠不同组织/器官的衰老。该研究绘制了首个哺乳动物多器官衰老的空间转录组图谱，揭示了组织结构紊乱和细胞身份丢失是衰老的关键标志，并精确定位了衰老敏感的核心区域及微环境特征。该研究提出的免疫球蛋白相关衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，IASP）不仅拓展了衰老科学的研究领域，还为延缓衰老及防治相关疾病开辟了新路径。总的来说，该研究提供了涵盖小鼠衰老过程中不同时间阶段、不同组织/器官的高精度时空转录组学图谱，确定免疫球蛋白IgG的增加是衰老的重要生物标志物，强调了其在更广泛的衰老和年龄相关疾病背景下的关键作用，从而提出了延缓衰老的潜在新策略——精准抑制IgG表达水平，减缓衰老进程。
中国科学院动物研究所刘光慧研究员、华大生命科学研究院顾颖研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文共同通讯作者。马帅、冀喆君、张彬、耿令令、蔡雨生、聂超、李嘉明、左越晟、孙宇哲、徐岗为论文并列第一作者。论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019
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