马凯玥，博士期间课题专注于提升罕见遗传病诊疗水平，现在研究兴趣为通过比较基因组学和进化生物学研究挖掘新型诊疗机遇。2014-2018 获得中国科学技术大学生物科学理学学士。2018-2023获得耶鲁大学遗传学哲学博士，导师为Monkol Lek教授，实验室专注罕见遗传病诊疗研究。2024至今，为上海交通大学毛亚飞课题组博士后，实验室专注运用长读长测序技术提升诊疗水平。
内容摘要
罕见病虽然被称为“罕见病”，但据估计，其在世界范围内影响着三百万人的健康。罕见病的诊疗困难重重，首先，患者获取准确诊断需要极长的时间，这个时间在发达国家是3-5年，可以想象在发展中国家会更为漫长。其次，即使获得准确诊断，许多罕见遗传病在临床上尚无有限的治疗手段。因此，提升诊断水平，开发新型疗法，成为了罕见病研究的两个关键。这也是我博士训练期间的主要关注方向。
在提升诊断方面，我们建立了一个简易、快捷的深度突变筛选工作框架SMuRF。深度突变筛选通过在细胞系模型中饱和式引入待研究基因突变，继而通过高通量功能方法对变异致病性进行评分，是提高变异致病性解析和诊疗水平的有力工具。现有深度突变筛选在蛋白功能等领域有很好的应用，但所运用的方法往往对技术和成本有较高要求，这导致罕见病临床研究实验室难以达到所需水平。SMuRF通过简化饱和诱变方法，优化功能方法，提供了一个普适灵活的工作框架。我们发表于Cell的旗舰文章，展示了SMuRF在α-抗肌萎缩相关糖蛋白病基因FKRP和LARGE1中的应用，其方法可直接应用于本类疾病其他基因。此外，我们仍在继续推进SMuRF在其他疾病基因中的应用。
在提升治疗方面，基因治疗是罕见遗传病领域的研究热点之一。我们开发了一项基于CRISPRa的基因疗法，用于治疗DMD基因1号外显子敲除所导致的杜氏肌营养不良。
在博士期间对基因治疗的研究，使我意识到当下基因治疗所存在的三处局限，即安全性研究不足，成本高昂，以及补充性再生疗法缺失。因此，我当前的研究兴趣聚焦于，开发全新技术以促进基因治疗安全性研究，挖掘全新遗传机制或通过药物筛选以促进廉价疗法的开发，进行组织再生研究以修复已受累组织作为基因治疗的补充。
关键词：罕见病，深度突变筛选，临床诊断，基因治疗，进化医学
1 Kaiyue Ma, et al. Saturation mutagenesis-reinforced functional assays for disease-related genes. Cell (2024). http:// doi/10.1016/j.cell.2024.08.047
2 Kaiyue Ma. Improving Genetic Diagnostics and Developing Gene Therapies in Rare Muscle Diseases. Yale University ProQuest Dissertations & Theses (2023). https://www.proquest.com/dissertations-theses/improving-genetic-diagnostics-developing-gene/docview/2921023787/se-2
3 Angela Lek, et al. Death after High-Dose rAAV9 Gene Therapy in a Patient with Duchenne’s Muscular Dystrophy. New England Journal of Medicine (2023). https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2307798
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