李秀峰，清华大学生命学院2019级博士生，师从刘念研究员。博士期间主要专注于利用生物信息学手段研究逆转录转座子的调控机制及其功能。希望未来能通过研究转座子调控及功能，更深入的理解转座子在我们体内所扮演的角色，并为发育、衰老、疾病研究提供新的视角和见解。获清华大学2023年国家奖学金，第三届周传纪念奖学金，第十六届清华大学“生命科学、医学、药学”博士生论坛“最佳报告人”。
长散在元件1（LINE-1或L1）是目前人类中唯一能自主转座的转座子，占据基因组的17%，并在不同的细胞系和条件下表现出不同的表达水平。L1被报道在人和小鼠合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）中高表达。然而，L1表达是如何被调控的，L1在基因调控中的功能以及ZGA中的作用还知之甚少。
本研究利用L1 5’ UTR驱动的报告基因在人类细胞中进行全基因组CRISPR-Cas9筛选，鉴定了171个L1表达抑制因子和332个激活因子。这些调控因子参与功能多样的调控通路。有意思的是，很多的L1表达调控因子与增强子调控和功能相关（KMT2D, CTBP1, METTL3, METTL14等），这提示L1可能具有增强子活性。通过系统挖掘全基因组自转录活性调控区测序（STARR-seq）数据，我们发现L1 5’ 非翻译区（5’ UTR）具有增强子特征，可以通过不依赖其位置或方向的方式激活基因表达。
进一步本研究揭示了L1在哺乳动物早期胚胎发育中的生物学功能。L1在小鼠早期2细胞阶段就开始表达，并且与minor ZGA基因（如Obox4、Zscan4等）接触并激活其表达。抑制L1转录或敲低L1 RNA都能显著降低ZGA基因的表达，并阻碍小鼠胚胎发育在2-4细胞阶段。有趣的是，与恒河猴相比，人类基因组中特异存在的、进化上较年轻的L1PA1-5元件显著增强了人早期胚胎中ZGA基因的表达，说明L1在基因组上的持续插入已经改变了灵长类动物ZGA基因表达的调控网络。由于L1的活跃转座使其仍在人基因组中扩增，因此L1可能在人类基因组中持续增添新的顺式DNA调控元件，进而影响着人类的多种疾病和发育过程。
总而言之，本研究提供了功能多样的L1表达调控因子，发现并验证了L1 5’ UTR作为增强子在早期胚胎发育阶段通过转录依赖的方式直接与ZGA基因相互作用激活基因表达。我们的工作为研究L1的调控网络提供了丰富的资源，揭示了L1表达调控的复杂性和多样性；解释了为什么L1在胚胎发育过程中被激活，为理解L1在基因组中的功能提供了新的视角。
关键词：Transposable elements; LINE-1; CRISPR-Cas9 screening; epigenetic regulation; 3D genome; zygotic genome activation
1.Li, X., Bie, L., Wang, Y. et al. LINE-1 transcription activates long-range gene expression. Nat Genet 56, 1494–1502 (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01789-5
2.News & Views: Liang, Y., Wang, T. LINE1 mediates long-range DNA interactions. Nat Genet 56, 1328–1330 (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01824-5
2024年8月13日 星期二 08PM（北京）
2024年8月13日 星期二 02PM（欧中）
2024年8月13日 星期二 08AM（美东）
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