「2024 乳腺癌年度热词」公布，TROP-2 高居靶点榜单首位是为何？SG 和 Dato-Dxd 双双入榜又为何？

学术 2025-01-09 20:21 浙江

「破茧成蝶向阳而生」2024 乳腺癌年终盘点暨临床热词发布会已于 2024 年 12 月 29 日隆重召开。本次活动由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士担任主席，与多位知名学者一起回顾了 2024 年乳腺癌临床领域大事件，同时还揭晓了 2024 年乳腺癌领域的「10 大热词」以及研究、靶点、创新药的「年度榜单」。

本次 2024 年临床研究靶点榜单由中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授进行揭榜，其中 TROP-2 以 95 分的高分荣登临床靶点榜单的榜首，成为年度最热门靶点。近年来，各种 TROP-2 靶向治疗发展迅速，其中抗体偶联药物（ADC）因其精准靶向、高效杀伤的特点，成为了 TROP-2 靶点的优质药物类型。以戈沙妥珠单抗（SG）、Dato-DXd 为代表的 TROP-2 ADC 的出现，更是改变了 TROP-2 阳性肿瘤的治疗格局，在本次年度盘点上，SG 和 Dato-DXd 也双双进入了临床关注创新药物榜前 5 名。那么为何 TROP-2 能成临床靶点榜首？Dato-Dxd 和 SG 又为何能占领创新药物榜单双席位呢？这一结果是否源自对生存获益的关注？

图 1 袁芃教授揭晓临床靶点榜单

图 2 关注创新药物榜单前 5 名

希望之星 TROP-2，上榜 ADC 存在差异原因何在？

TROP-2 又称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2，是 GA733基因家族成员，在滋养层细胞中表达^[1]。目前 TROP-2 被发现在乳腺癌、肺癌等多种肿瘤中的表达水平显著升高^[2]。TROP-2 可以通过与肿瘤细胞中许多关键的细胞信号通路相互作用来促进肿瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡，与肿瘤的侵袭性、生长速度及患者预后紧密相关^[3]。TROP-2 表达率在 HR+/HER2- 乳腺癌中高达 78.5%，在 TNBC 中更是高达 90% 以上^[4,5]。因而，无论是 HR+/HER2- 还是 TNBC，TROP-2 都是极具潜力的治疗靶点。目前 SG 已在我国商业上市一年半，为诸多 mTNBC 患者带来了生存获益。

SG 的潜力从未止步，为 TNBC 和 HR+/HER2- 双双带来 OS 获益

作为首个在我国获批用于 mTNBC 二线治疗的 Trop-2 ADC，III 期 ASCENT 研究^[6-7]早已证实了 SG 在 mTNBC 中的疗效和安全性，其结果显示 SG 显著延长了患者的中位 PFS（5.6 个月vs.1.7 个月，HR=0.39，95%CI：0.31-0.49；P<0.001）和中位 OS（12.1个月vs.6.7个月，HR=0.48，95%CI：0.38-0.59，P<0.001）。在安全性方面 SG 最常见的为血液学毒性，治疗相关的不良事件涉及任何级别的皮疹（9%；1 名患者出现 3 级事件）和眼部毒性反应（5%；没有患者出现 >1级事件) 的发生率较低，未报告任何级别的间质性肺疾病（ILD）。除了 III 期 ASCENT 研究，SG 在 mTNBC 中的疗效和安全性还在意大利、德国、美国等全球各地的真实世界研究中得到了进一步验证。

尽管 SG 已在 mTNBC 领域得到了广泛应用并为患者带来了诸多生存获益，但其为晚期乳腺癌患者带来的惊喜并未止步于此，在HR+/HER2- 晚期乳腺癌领域，SG 也交出了一份颇为亮眼的 OS 获益答卷。

目前 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗是 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，然而一旦患者发生内分泌耐药或进展，可用于后线治疗的方案数量较少，存在着诸多未满足的临床需求。值得庆幸的是，2023 年 2 月 3 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 SG 用于接受过内分泌治疗且接受过 ≥2 线系统治疗（针对转移性疾病）的 HR+/HER2- 的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，为这类患者带来了全新治疗选择。

SG 在 FDA 的获批主要基于 3 期 TROPiCS-02（NCT03901339）^[8]研究数据。该研究共纳入了 543 例 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者，这些患者既往接受过内分泌治疗、CDK4/6 抑制剂和 2~4 线化疗。其结果显示，相较于 TPC 组，SG 组患者的中位 OS（14.4个月 VS. 11.2个月，HR=0.79，P=0.02）和中位 PFS（5.5个月vs.4.0个月，HR=0.65，P=0.0001）均得到了显著延长。

图 3 SG为 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者带来 PFS 和 OS 双重获益

而针对亚洲人群，SG 也展现出了和全球临床研究相一致的生存获益趋势。III 期 EVER-132-002 研究^[9]入组了 331 例亚洲患者，其中绝大多数患者来自于中国。这些患者既往均接受过内分泌治疗和 2~4 线化疗。研究结果显示 SG 显著延长患者 PFS 达 4.3 个月，降低患者疾病进展或死亡风险达 33%（HR=0.67，P=0.0028）。更令人惊喜的是，SG 组患者延长中位 OS 达 21.0 个月，较TPC组有 5.7 个月的提高，显示出了具有临床意义的总生存获益。

目前其他的一些新型 TROP-2 ADC 也在 HR+/HER2- 乳腺癌领域展开了研究。在本次年度盘点上，海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授对TROP-2 ADC 进行了盘点，指出作为创新药物排行榜第四名的热门药物，Dato-DXd 在 HR+/HER2- 乳腺癌中的探索也引发了较多关注，其 TROPION-Breast01 研究显示，在既往接受过1-2线化疗 HR+/HER2- 不可手术或转移性乳腺癌患者中，Dato-DXd 相比研究者选择的化疗方案展现了具有统计学意义和临床意义的PFS改善，但该研究未达 OS 主要终点。SG 是首个且目前唯一被证实可为 mTNBC 以及内分泌治疗失败的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者均带来 PFS 和 OS 双重获益的 TROP-2 ADC。

这其中需要思考的是，同一靶点、类似安全性以及相同类型的药物，为何目前在晚期 HR+/HER2- 乳腺癌中的表现存在差异？这有待后续更多研究人员对其进行探索分析。

另外还值得关注的是，无论是 TROPiCS-02 研究还是中国 EVER-132-002 研究，其展现出的 SG 安全性特征与既往研究一致，主要不良反应为血液学毒性，且未出现口腔炎、眼毒性和 ILD，这些结果进一步支持 SG 可以作为内分泌治疗耐药的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者的一种新的优选治疗手段。

基于 SG 在晚期 TNBC 和 HR+/HER2- 中展现的疗效和安全性，SG 也成为了目前唯一在晚期 TNBC 和 HR+/HER2- 领域都得到 FDA 获批的 TROP-2 ADC。

创新不止，SG 带来优势 OS 获益的秘密究竟是什么？

而 SG 之所以能在 TNBC 和 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者中都带来 OS 获益并展现良好安全性，与其创新结构以及机制优势密切相关。

首先从结构上来说，SG 使用可水解的 CL2A 连接子将人源化 RS7 抗 TROP-2 抗体与伊立替康的活性代谢产物 SN-38 偶联。这种可水解的连接子允许细胞内和细胞外释放膜可渗透的有效载荷，从而实现“双重旁观者效应”，提高药物的效力。

从安全性角度来说，SG 采用中等毒性载药，拥有高达 7.6 的平均药物抗体比（DAR），这使得其可以在提高靶向组织释药浓度同时，减少非靶向组织毒性^[10]。并且由于 CL2A 连接子裂解速度较快，半衰期较短，仅有 15. 3 个小时，形成裸抗速率更快，正常组织 ADC 摄取量更低，单次给药后，SG 在体内需 3 天左右即可完全清除，眼和口腔毒性发生率明显更低；此外，由于 pH 敏感连接子在循环中较稳定，游离载药比例低，因此 SG 的 ILD 发生率为 0 且血液学毒性易管理^[11]。

正是基于优化的创新机制及夯实的疗效安全性循证证据，在 2024 年，ESMO 转移性乳腺癌在线指南 v. 1.1 版（ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline V. 1.1）^[12]对 SG 治疗 mTNBC 的 ESMO 临床获益量表（ESMO-MCBS）评分进行了重要更新，将其由原来的 4 分调整至最高等级的 5 分。由此，SG 成为 mTNBC 二线治疗的 ESMO 推荐中唯一获得 MCBS 5 分的治疗方案。

图4 SG 获ESMO-MCBS 5分推荐

除了 ESMO-MCBS 评分，SG 在乳腺癌中的治疗地位也已经获得了诸多国内外权威指南认可。在国际指南中，NCCN乳腺癌指南（2024 v6）^[13]推荐 SG 作为 mTNBC 的二线治疗全人群的 1 类优选及 HR+/HER2- 内脏危象或内分泌治疗复发患者二线治疗的 I 类首选方案；《ESMO转移性乳腺癌在线指南》对 SG 二线治疗晚期 TNBC 予以 IA 类推荐，同时还将 SG 作为内分泌难治性或内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的推荐治疗方案（IA）^[14]。

在国内指南中，《2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》^[15]将 SG 推荐用于紫杉类治疗失败的 mTNBC 二线治疗（Ⅱ级推荐，2A）及 CDK4/6 抑制剂经治的 HR+/HER2 低表达患者的治疗（III级推荐，2A）。《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南》^[16]推荐 SG 用于既往 CDK4/6 抑制剂治疗失败的HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的治疗。

小结

作为 TROP-2 ADC 的代表药物之一，基于其强有力的循证证据，SG 成为了目前唯一在 TNBC 和 HR+/HER2- 晚期乳腺癌取得 OS 和 PFS 双获益、唯一被FDA 在 TNBC 和 HR+/HER2- 晚期乳腺癌领域双批准以及唯一在 ESMO 推荐中获得 MCBS 5 分的 TROP-2 ADC。值得期待的是，当前 SG 在我国 HR+/HER2- 转移性乳腺癌中的新适应症上市申请也已获受理，希望 SG 能够早日在我国获批新适应症，为更多中国乳腺癌患者带来生存获益。

专家简介

袁芃教授

国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院

主任医师，教授，博士生导师
中国抗癌协会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会国际医疗与交流分会荣誉主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤医师分会常委
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事长
第五届“人民名医”
全国三八红旗手

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容审核：羽绒

项目审核：王安欣

题图来源：丁香园创意团队

参考文献：

[1]Shvartsur A, Bonavida B. Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015;6(3-4):84-105.

[2]Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.

[3]Cubas R, Zhang S, Li M, Chen C, Yao Q. Trop2 expression contributes to tumor pathogenesis by activating the ERK MAPK pathway. Mol Cancer. 2010;9:253.

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[6]Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer: Final Date From the Phase 3 ASCENT Study. 2022 ASCO Poster 1071.

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[11]Bardia A, Messersmith WA, Kio EA, et al. Sacituzumab govitecan, a Trop-2-directed

antibody-drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.Ann Oncol. 2021;32(6):746-756.

[12]https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-for-solid-tumours/esmo-mcbs-scorecards/scorecard-271-1

[13]NCCN breast cancer version 6 2024

[14]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline v1.1 May 2023.

[15]中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南.2024/中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.-北京:人民卫生出版社,2024.4.

[16]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)Guidelines for breast cancer diagnosis and treatment by China Anti-cancer Association (2024 edition)[J]. 2023.

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