12 月 29 日，由丁香园和长江学术带乳腺联盟精心策划并共同主办的「2024 乳腺癌年终盘点暨临床热词发布」以线下结合线上的方式盛大举行。在最激动人心的热词揭榜环节，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士揭晓了「2024 乳腺癌系统治疗领域十大关键词」，随后海军军医大学第一附属医院上海长海医院的李恒宇教授对热词前三名进行了深入细致的解读。丁香园肿瘤时间现将相关内容整理如下，供大家学习参考。2024 年德曲妥珠单抗（T-DXd/DS-8201）相关研究数据在国际会议中大放异彩，DESTINY-Breast（DB）系列多项研究结果进行了公布或更新。
DB03：OS 数据已接近 CLEOPATRA 晚期 1L OSDB03 研究是一项开创性的 III 期临床试验，首次直接对比了两种抗 HER2 ADC 二线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性。今年 ASCO 年会上公布的数据[1]显示，T-DXd 将患者的中位总生存期（mOS）从对照组 42.7 个月延长至惊人的 52.6 个月（95%CI：48.7-NE），这一结果几乎可与 CLEOPATRA 研究中帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛的一线治疗方案所达到的 mOS（57.1 个月）相媲美。图 2. HER2 阳性晚期乳腺癌不同治疗线数各研究 OS 对比
DB07：首次证实晚期 1L 治疗获益，T-DXd+帕博利珠单抗 12 个月 PFS 率接近 90%2024 ASCO 年会上公布了关于 T-DXd 联合其他抗癌药物一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的 Ib/II 期多中心、开放标签 DB07 研究的剂量扩增阶段中期分析结果[2]。结果显示，T-DXd 单药组与联合帕妥珠单抗组的 12 个月无进展生存（PFS）率分别高达 80.8% 和 89.4%。相比之下，CLEOPATRA 研究中帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛的 12 个月 PFS 率低于 70%，凸显了 T-DXd 及其联合疗法在该治疗领域的潜在优势。图 3. DB07 研究与 CLEOPATRA 研究 12 个月 PFS 率对比DB12：进一步证实 T-DXd 在活动性/稳定性脑转移 HER2 阳性乳腺癌中的疗效HER2 阳性是最易出现脑转移的乳腺癌分子亚型，其脑转移发生率可达 30%～55%[3]。由于血脑屏障的存在，传统观念认为大分子单克隆抗体药物难以穿透进入颅内，因此脑转移的治疗效果往往不尽如人意。2024 ESMO 大会上公布了 T-DXd 治疗伴或不伴有脑转移的 HER2 阳性晚期/转移性乳腺癌的 DB12 研究结果[4]。该研究显示，确认的总体中枢神经系统（CNS）客观缓解率（ORR）高达 71.7%，在稳定性脑转移（BM）患者和活动性脑转移患者中的 CNS ORR 分别为 79.2% 和 62.3%。此外，12 个月 PFS 率为 61.6%，而 12 个月的 OS 率则达到了 90.3%。这些数据表明，T-DXd 在治疗 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移方面展现出了显著的疗效。DB06：创新性提出「ultralow」，进一步拓展 T-DXd 治疗 HER2 表达下限既往在晚期乳腺癌患者的诊治过程中，HER2 IHC 1+ 与 IHC 0 之间的区别并未受到特别重视，原因在于传统治疗对于这两者的策略并无显著差异。然而，III 期 DB06 研究对该观念发起了挑战。DB06 研究旨在对比 T-DXd（5.4 mg/kg，每三周一次）与研究人员选择的化疗方案（TPC，卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）在 HR+/HER2-low（IHC 1+ 或IHC 2+/ISH-）/-ultralow（0<IHC<1+）的晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。结果[5]显示，在 ITT 人群中，T-DXd 组中位 PFS 为 13.2 个月，较 TPC 组延长 5.1 个月（HR = 0.63，95%CI：0.53-0.75）。预设亚组分析显示，T-DXd 同样可以改善 HER2-ultralow 人群的 PFS（13.2 vs 8.3 个月，HR = 0.78，95%CI：0.50-1.21）和 OS（HR = 0.75，95%CI：0.43-1.29）。因此，我国发布的《乳腺癌 HER2 检测指南（2024 版）》对 HER2 检测和病理报告的描述予以更新[6]，特别明确 HER2-ultralow 在病理报告中描述为 IHC 0（存在细胞膜染色）。T-DXd 管理共识发布，纳入 2024 年医保目录T-DXd 凭借其卓越的疗效赢得了国家医保局的认可。根据国家医保局最新公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024 年）》，T-DXd 已被成功纳入其中。这一举措将使更多患者能够受益于该药物的治疗。随着 T-DXd 在临床上的广泛应用，其不良反应管理问题也日益受到关注。为此，今年发布了两篇关于 T-DXd 安全管理的中国专家共识，为患者安全使用该药物保驾护航。命运之星闪耀，更早更低护脑
早用早免化疗，晚用可进医保
靶向 TROP2 的 ADC 开发热度非常高，仅次于 HER2。目前研发进度最快的三款 TROP2 ADC 分别为戈沙妥珠单抗（SG）、芦康沙妥珠单抗、德达博妥单抗（Dato-DXd）。图 6. 目前研发进度最快的三款 TROP2 ADC 结构特点SG 是首个获批用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的 ADC。ASCENT 研究是一项国际、多中心、随机、对照 Ⅲ 期临床试验，旨在比较 SG 与医生选择的化疗（TPC）在既往接受过至少二线化疗的 mTNBC 患者中的疗效。研究结果曾先后在 NEJM 杂志和 ASCO 会议公布，2024 年 2 月最终成果见刊 JCO[7]。结果显示，ITT 人群中，SG 组的 mPFS 达到 4.8 个月，而 TPC 组仅为 1.7 个月（HR = 0.41；95%CI：0.33-0.52）。SG 组的 mOS 达到 11.9 个月，而 TPC 组为 6.9 个月（HR = 0.51；95%CI：0.42-0.63）。ASCENT 研究的最新成果不仅进一步巩固了 SG 在 mTNBC 治疗领域的领先地位，还为该疾病未来的研究方向开辟了新的道路。MORPHEUS-panBC：SG+阿替利珠单抗疗效初显SG 联合免疫疗法的新模式已进行了晚期一线的探索。MORPHEUS-panBC 是一项 I/IIb 期、开放标签、多中心、随机、伞状研究，共纳入了 42 例 PD-L1 阳性（IC≥1%）且未接受过全身治疗的 mTNBC 患者。2024 ESMO BC 报道的研究结果显示[8]，SG+阿替利珠单抗组与 SG+ 化疗组的 ORR 分别为 76.7% 和 66.7%。尽管 PFS 数据尚未成熟，但 SG+ 阿替利珠单抗组已显示出获益趋势，两组的 mPFS 分别为 12.2 个月和 5.9 个月。SACI-IO：TROP2 ADC 联合免疫新模式仍值得探索SACI-IO 研究是首个评估帕博利珠单抗与 SG 联合治疗在转移性 HR+/HER2- 乳腺癌的疗效和安全性的临床研究。今年 ASCO 报道的结果[9]显示，与 SG 单药相比，SG 联合帕博利珠单抗在数值上改善了 mPFS（8.12 vs 6.22 个月，HR = 0.81）和 OS（18.52 vs 17.96 个月，HR = 0.65），但均未达到统计学显著性（p = 0.37；p = 0.21）。在 PD-L1 阳性的患者中，联合治疗使 mPFS 延长了 4.4 个月（11.1 vs 6.7 个月，HR = 0.62），mOS 延长了 6 个月（18.5 vs 12.5 个月，HR = 0.61），但也未达到统计学显著性（p = 0.23；p = 0.42）。综上所述，TROP2 ADC 在 HR+/ HER2- 乳腺癌联合免疫的新策略仍需进一步深入探索和优化，以期在未来实现更具临床意义的疗效提升。
Dato-DXd：TB01 中国人群数据于 ESMO-Asia 公布在今年的 ESMO Asia 大会上，TROPION-Breast01（TB01）研究中国患者队列[10]分析结果揭晓。结果显示，Dato-DXd 在中国患者中的表现与全球整体人群一致，显著延长 PFS 至 8.1 个月（对照组为 4.2 个月；HR = 0.54，95%CI：0.30-0.96）。然而在 2024 年 9 月 23 日，阿斯利康和第一三共宣布该研究未达 OS 主要终点。好消息是，2024 年 12 月 27 日，Dato-DXd 在日本获批上市，用于治疗 HR+/HER2-、已接受过化疗、无法切除或复发的乳腺癌患者。芦康沙妥珠单抗：OptiTROP-Breast01 研究于 ASCO 公布芦康沙妥珠单抗是首款国产 TROP2 ADC，其在乳腺癌中的 III 期 OptiTROP-Breast01 研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士团队牵头，对比芦康沙妥珠单抗与化疗在 mTNBC 患者中的疗效，并于今年 ASCO 公布成果。结果显示[12]，芦康沙妥珠单抗显著改善患者 PFS 和 OS：mPFS 6.7 vs 2.5 个月（HR 0.32，P<0.00001），mOS 尚未达到（HR 0.53，P = 0.0005）；ORR 45.4%，mDOR 7.1 月。芦康沙妥珠单抗安全性良好，因治疗相关不良事件导致的停药率较低（1.5%）。基于此，芦康沙妥珠单抗于 2024 年 11 月 27 日获批上市。此外，芦康沙妥珠单抗治疗 HR+/HER2- 乳腺癌的 II 期数据惊艳，III 期 OptiTROP Breast02 研究也已开展。图 11. OptiTROP-Breast01 研究中国队列分析结果TROP2 ADC 在 TNBC 和 HR+/HER2- 乳腺癌两个赛道研究火热，新辅助/辅助、晚期一线、二线、三线及以上均有多项临床研究正在开展中。硬控三阴主力，新征未得全功
前有老骥伏枥，后有新秀接踵
近年来，肿瘤治疗领域取得了迅猛的发展，正式迈入了免疫治疗的新纪元。其中，以 PD-1 抑制剂帕博利珠单抗为代表的免疫疗法为众多肿瘤患者带来了 OS 的显著延长。KEYNOTE-522 研究三登 NEJM，入选「最佳论文」KEYNOTE-522（KN-522）为帕博利珠单抗在乳腺癌领域的代表性研究，旨在对比帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗在早期 TNBC 患者中的疗效和安全性。该研究曾两次登顶 NEJM，今年其 OS 结果再度发表于 NEJM，完成「帽子戏法」，并入选 NEJM 2024 年度最佳论文。研究结果显示[13]，帕博利珠单抗联合化疗组的 60 个月 OS 率估计值为 86.6%（95%CI：84.0-88.8），而单纯化疗组为 81.7%（95%CI：77.5-85.2；p = 0.002）。更新的 5 年无事件生存（EFS）率结果显示，帕博利珠单抗的加入将 5 年 EFS 率从化疗组的 72.2% 提高到 81.2%（HR = 0.65；95%CI：0.51-0.83）。图 12. KEYNOTE-522 研究 OS 结果在 2024 SABCS 上，研究者汇报了 KEYNOTE-522 研究中基于生物标志物的探索性分析。结果显示[14]，无论是否添加帕博利珠单抗，T 细胞炎症基因表达谱（Tcell infGEP）都是预测病理完全缓解（pCR）和 EFS 改善的指标。肿瘤突变负荷（TMB）仅在帕博利珠单抗+化疗组中与 EFS 改善相关。无论在根据 TMB、Tcell infGEP 还是其他生物标志物定义的亚组中，帕博利珠单抗+化疗相比单独化疗都有疗效优势。KEYNOTE-522 是首个在早期 TNBC 新辅助治疗中取得 pCR、EFS 及 OS 阳性结果的 III 期研究，并显示了持续的生存获益，从而引领免疫治疗成为早期 TNBC 治疗的新标准。未来，治疗时长的优化、化疗骨干药物的选择、生物标志物的识别以及 ADC 联合免疫疗法作为化疗替代方案的潜力等多个方面仍值得进一步探索。三登新英格兰，三阴早期夺冠
成功众说纷纭，免疫更新概念
TOP1：德曲妥珠单抗——领航者，扩宽 HER2 治疗的边界；
TOP2：TROP2 ADC——探索者，为乳腺癌治疗提供更多可能；
TOP3：帕博利珠单抗——破冰者，早期 TNBC 的生命之光。
海军军医大学第一附属医院上海长海医院 甲乳科主任
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员、秘书长
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专委会 副主委、候任主委
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
《临床军医杂志》副主编
《中华乳腺病杂志》编委
《医学参考报肿瘤医学专刊》编委
主编《乳腺癌诊治现状与争议》《恶性肿瘤诊断与治疗前沿》等专著、执笔专家共识 4 部
[1] Erika P. Hamilton, Sara A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. Abstract 1025.[2] Andre F, Hamilton EP, Loi S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC.2024 ASCO. 1009.[3] 刘德总, 杨颖涛．乳腺癌脑转移的研究进展．癌症进展,2020,018(21):2165-21682196.[4] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO. LBA18.[5] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.[6]《乳腺癌 HER2 检测指南（2024 版）》编写组. 乳腺癌 HER2 检测指南（2024 版）[J]. 中华病理学杂志, 2024, 53(12): 1192-1202.[7] Aditya Bardia et al., Final Results From the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. JCO 0, JCO.23.01409 DOI:10.1200/JCO.23.01409.[8] Peter Schmid, et al. Interim analysis (IA) of the atezolizumab (atezo) + sacituzumab govitecan (SG) arm in patients (pts) with triple-negative breast cancer (TNBC) in MORPHEUS-pan BC: A Phase Ib/II study of multiple treatment (tx) combinations in pts with locally advanced/metastatic BC (LA/mBC). 2024 ESMO BC abstract 181O.[9] Garrido-Castro A, Kim S, Desrosiers J, et al. SACI-IO HR+: A randomized phase II trial of sacituzumab govitecan with or without pembrolizumab in patients with metastatic hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer. 2024 ASCO. LBA1004.[10] Shusen Wang, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs chemotherapy (CT) in patients (pts) with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2–) breast cancer (BC): Results from TROPION-Breast01 China cohort. ESMO Asia 2024; Abstract 38MO.[11] Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. Published online September 12, 2024. doi:10.1200/JCO.24.00920.[12] Binghe Xu, Yongmei Yin, Ying Fan, et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024ASCO abstract 104.[13] Peter Schmid, et al. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):1981-1991.[14] Joyce O’shaughnessy, et al.Exploratory Biomarker Analysis of the Phase 3 KEYNOTE-522 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage TNBC. 2024 SABCS. LB1-07.
