脑转移是恶性肿瘤常见转移部位，尤其是以肺癌更甚[1]，且驱动基因阳性脑转移发生率高于驱动基因阴性患者，相较于 EGFR、ROS1，ALK 阳性 NSCLC 脑转移更多发[2]。ALK 阳性 NSCLC 脑转移发生率随治疗时间延长而递增[3]，严重影响患者生存[4]，加剧生活质量恶化[5]。一直以来，ALK 阳性 NSCLC 脑转移都在向靶向治疗提出挑战，血脑屏障是其主要攻克难点。
血脑屏障（BBB）是由脑毛细血管的内皮细胞、基膜和胶质细胞足突共同组成。脑毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接是血脑屏障发挥防御功能的重要结构基础，能有效阻止异物和大分子物质从内皮细胞连接处通过，防止血液中的有害物质侵入脑内造成脑损[6]。除此，内皮细胞还被一层连续的基底膜包围，基底膜之外有大量星形胶质细胞的血管周足、终足把脑毛细血管约 85% 的表面包被成了脑毛细血管的多层膜性结构，形成脑组织的防护性屏障[6,7]。在起到保护作用的同时，血脑屏障上还存在药物转运体 P-糖蛋白（p-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）可以将包括药物在内的小分子等排出大脑[8,9]。有数据估计：血脑屏障阻挡了超过 98% 的小分子药物以及几乎 100% 的大分子药物 (如重组蛋白和单克隆抗体)，使它们的脑内暴露量不足，从而限制了药效[7]。由此可见，血脑屏障给 ALK 阳性 NSCLC 脑转移临床治疗带来了很大的挑战[6]。所以增加 ALK TKI 血脑屏障穿透力，使药物在脑组织达到有效浓度对 ALK 阳性 NSCLC 脑转移疗效至关重要。
ALK TKI 不断增强血脑屏障穿透力，打响脑转移攻艰战
第一代 ALK TKI 克唑替尼在 ALK+NSCLC 患者的治疗上已经获得较好的疗效，但克唑替尼为 p-gp 底物，被外排出脑，血脑屏障渗透率低，为 0.26%，这可能是导致 ALK 阳性 NSCLC 患者脑转移率高的重要原因 9,10。研究显示基线伴脑转移患者接受克唑替尼治疗后其颅内客观缓解率（iORR）为 18%，12 周的颅内疾病控制率为 56%；而基线无脑转移患者，20% 患者在克唑替尼治疗期间出现脑转移[11]。
表 1. 克唑替尼在基线时有或无脑转移患者中的抗肿瘤活性
塞瑞替尼除了是 P-gp 底物，还是 BCRP 底物，血脑屏障渗透率为 15%[9]，ASCEND-4 研究显示，基线可测量脑转移患者，颅内 ORR 为 72.7%，基线脑转移患者 mPFS 为 10.7 个月[12]。塞瑞替尼的颅内缓解率已经显著优于化疗，然而数据显示有 42% 塞瑞替尼治疗失败患者以脑转移为首发[12]。阿来替尼为非 P-gp 底物，血脑屏障渗透率高，为 63-94%[9]，ALEX 研究显示阿来替尼降低基线脑转移患者疾病进展或死亡风险 63%13。但阿来替尼和塞瑞替尼治疗基线脑转移患者均大约在 4 个月后才能出现获益[12,13]。为了提高药物穿透血脑屏障的能力，一般会降低分子质量和提高脂溶性，但形成能被血脑屏障所吸收的药物必须分配到大脑间质液的水环境中才能发挥作用。脂溶性太强的物质穿过血脑屏障后会被毛细血管床隔离，无法到达血脑屏障后面的细胞。同时也会被外周组织更多吸收,反过来又降低了药物在血液中的浓度。因此，通过增加脂溶性来改善药物穿透性需要找到平衡。
洛拉替尼为大环酰胺结构，可优化亲脂性，不受 P-gp 和 BCRP 介导的药物外排作用影响。在 CROWN 研究基线伴脑转移患者中，洛拉替尼组观察到比克唑替尼组更优的 PFS 获益。但是「入脑能力」太强的同时也可能面临神经系统毒性等不良反应的风险。ALK 和 TrkB（酪氨酸激酶受体 B）受体酪氨酸激酶在大脑神经认知功能中发挥重要作用[14,15]，较高的中枢神经药物浓度容易产生中枢神经系统相关的不良反应。因此，在洛拉替尼治疗过程中往往需要伴随神经科和精神科医生支持，还需要定期认知评估并跟踪患者情绪变化，为临床管理增加了一定的复杂性[6]。
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图 4. 基线脑转移患者 PFS
新一代 ALK TKI 布格替尼引入 DMPO（二甲基氧化磷）基团，具有平衡的水溶性和脂溶性，能够实现具备高渗透性，高吸收的特点，为透过血脑屏障并保持脑部药物浓度创造了有利条件，达到颅内快速有效长久抑制[17,18]。
ALTA-1L 研究显示布格替尼较克唑替尼显著延长基线脑转移患者的 PFS，mPFS 达到 24 个月（vs 5.6 个月，P< 0.0001），疾病进展或死亡风险降低 75%。除此，布格替尼与克唑替尼 PFS KM 曲线早期分离，表明更多患者能够从布格替尼治疗中获益。而且布格替尼的安全性良好，易于管理，是首个实现生存与生活质量显著获益的 ALK-TKI，能够保障脑转移患者的用药体验[19]。
「更长的生存获益」无疑是脑转移患者面临着的迫切需求。血脑屏障这一保护机制，使得很多药物由于无法进入脑组织而无法发挥功效，而新一代 ALK TKI 成为了脑转移患者现代全身治疗方案中的主力军。「更高的生活质量」同样也是脑转移患者期盼，因此，帮助更多脑转移患者同步实现生存质量的提高和生存期的延长，相信是临床医生们前进的方向。内容审核：张欢
项目审核：李阳
题图来源：图虫创意
审批编号：VV-MEDMAT-88895
获批日期：2023 年 6 月
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