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EGFR-TKI 的迭代使 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存预后得到了极大的改善，但耐药问题仍不可避免。MET 扩增常继发于其他驱动基因阳性 NSCLC 患者靶向治疗后，是 EGFR-TKI 耐药的主要机制之一，因此掌握 EGFR-TKI 耐药后继发 MET 扩增的应对策略至关重要[1]。
本期「In China For Global - MET 新例量」分享 1 例 EGFR 突变的晚期肺腺癌伴多发转移患者，使用奥希替尼一线治疗进展后，二次活检提示存在 MET 扩增。患者二线接受赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗，2 个月后疗效评估达到部分缓解（PR），至近期的最后一次复查时仍维持 PR，无进展生存期（PFS）已达 26 个月，且仍在继续用药。该病例由河南省肿瘤医院穆昱医师提供，并邀请赵艳秋教授点评。
2020 年 10 月 13 日以「咳嗽 1 月余」为主诉入院。2008 年行「肝脓肿切除术」，2017 年行「胆管结石」切除术。
▶外院 CT 检查（2020 年 10 月 7 日）示：左肺上叶占位，双肺多发结节，双侧胸膜局限性增厚。▶本院 PET-CT 检查（2020 年 10 月 16 日）示：左肺上叶不规则厚壁空洞影，代谢增高，肺恶性病变（肺癌）可能性大，大小为 23 mm × 21 mm；余双肺及双侧叶间胸膜多发小结节影，部分代谢稍增高，转移暂不除外；双侧锁骨上区、纵隔内及左肺门多发软组织影，部分呈稍高密度，代谢增高，多发淋巴结转移可能▶病理检查示：（肺）非小细胞癌，结合形态及免疫组化，符合腺癌。PD-L1 TPS<1%；基因检测显示 EGFR 19号外显子缺失（19del） 突变。原发性左肺上叶腺癌伴双侧锁骨上、纵隔、左肺门淋巴结、双肺多发转移，IVB期（cT4N3M1b），EGFR 19del 突变，PD-L1 <1%。
▶2020 年 10 月至 2022 年 10 月：一线治疗患者于 2020 年 10 月 22 日开始接受奥希替尼 80 mg qd治疗。治疗 3 个月后疗效评估为 PR，治疗 22 个月后疗效评估为疾病进展（PD）。二次活检显示 MET 扩增（拷贝数 5.2）。图 1. 奥希替尼治疗前及治疗后 3 个月、22 个月 CT 检查结果患者于 2022 年 11 月 2 日开始口服奥希替尼 80 mg qd+赛沃替尼 400 mg qd。治疗 2 个月后疗效评估为 PR，2025 年 1 月最后一次复查时疗效评估维持 PR，PFS 已达 26 个月，患者耐受良好且仍在持续用药。图 2. 奥希替尼治疗前及治疗后 3 个月、18 个月 CT 检查结果穆昱医师：EGFR-TKI 耐药后继发 MET 扩增，EGFR 联合 MET 双通路抑制逆转治疗困境
MET 扩增是 EGFR-TKI 耐药的重要机制之一。一项综述总结了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者奥希替尼耐药的分子机制（组织和/或血浆检测），结果显示奥希替尼一线治疗耐药后 MET 扩增的发生率为 7%~15%，二线治疗耐药后为 5%~50%[2]。
对于 EGFR-TKI 经治患者，MET 扩增通过激发 ErbB3 磷酸化，并激活下游的 PI3K/AKT 通路，从而提供了一种非 EGFR 依赖性的旁路耐药机制[3,4]。同时靶向 EGFR 通路与 MET 通路有望逆转 EGFR-TKI 耐药困境，重新恢复肿瘤细胞对靶向药物的敏感性[4]。目前已经有多项临床研究表明，EGFR-TKI 联合 MET 抑制剂可能是继发MET 扩增导致的 EGFR-TKI 耐药患者的潜在治疗策略[1]。
本例患者首诊为 EGFR 突变的晚期肺腺癌伴多发转移患者，接受奥希替尼一线治疗 22 个月后发生耐药。二次活检显示该患者存在 MET 扩增，故考虑为继发 MET 扩增导致的奥希替尼耐药，并给予赛沃替尼+奥希替尼二线双靶联合治疗。患者在治疗 2 个月后疗效评估达到 PR，并且在近期的最后一次复查时仍维持 PR，PFS 已达 26 个月，且目前仍在继续使用赛沃替尼+奥希替尼治疗。此外，患者接受双靶联合治疗的整体安全性良好，主要不良事件为丙氨酸氨基转移酶增高、天冬氨酸氨基转移酶增高和谷氨酰转肽酶增高，给予双环醇+甘草酸二铵肠溶胶囊对症治疗后病情好转。由此可见，对于 EGFR-TKI 耐药后继发 MET 扩增的 NSCLC 患者，赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗可能是一种高效、安全的治疗选择。
赵艳秋教授：珠联璧合，赛沃替尼+奥希替尼有望成为 MET 扩增耐药患者优选治疗方案目前，EGFR-TKI 已呈现「三代同堂」的局面，极大地丰富了 EGFR 突变 NSCLC 患者的临床治疗选择。然而，每一代 EGFR-TKI 都难逃「耐药宿命」。近年来随着研究的深入探索，EGFR-TKI 耐药机制逐渐明晰，耐药后治疗策略也不断发展，为破局耐药难题带来了新希望。作为 EGFR-TKI 耐药的常见机制，继发 MET 扩增是近年来临床研究的热点，并取得了丰硕的研究成果。TATTON 研究显示，对于一/二代 EGFR-TKI 耐药后继发 MET 扩增的患者，无论是否伴有 T790M 突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为 62%~67%，中位 PFS 为 9~11 个月；对于三代 EGFR-TKI 耐药的患者，双靶联合治疗的 ORR 仍高达 33%，中位 PFS 为 5.5个月，中位总生存期（OS）为 30.3 个月，18 个月 OS 率为 53%[5]。ORCHARD 研究则发现，对于奥希替尼一线治疗耐药后继发 MET 扩增的患者，赛沃替尼+奥希替尼治疗的 ORR 可达 41%（均为确认 PR）[6]。此外，II 期 SAVANNAH 研究探索了赛沃替尼+奥希替尼治疗一线奥希替尼治疗进展后 MET 扩增和/或过表达晚期 NSCLC 的疗效，并发现 MET 高扩增和/或高过表达（FISH 10+ 和/或 IHC 90+）患者的疗效获益更佳，ORR 为 49%，中位缓解持续时间（DoR）为 9.3 个月，中位 PFS 为 7.1 个月[7]。本病例中，患者一线接受三代 EGFR-TKI 治疗，出现 MET 扩增耐药后，经赛沃替尼+奥希替尼治疗获得 PR，且至最后一次复查时 PFS 已达 26 个月，充分体现了该双靶联合治疗方案的显著临床获益。同时，这也强调了临床实践中在 EGFR-TKI 耐药后二次活检的重要性，这将有助于明确耐药机制，并为后续治疗提供指导，从而让更多患者有机会从精准双靶联合治疗中获益。- 作为 PI 参与和主持肺癌相关临床试验 100 多项，发表 SCI 最高影响因子 120 分
- 2017 年 8 月-2018 年 8 月于中国医学科学院肿瘤医院学习
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[1]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心, 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组, 等. 非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识[J]. 中华病理学杂志, 2022, 51(11): 1094-1103.[2]Leonetti A, Sharma S, Minari R, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.[3]Arteaga CL. HER3 and mutant EGFR meet MET. Nat Med. 2007 Jun;13(6):675-7.[4]Wang Q, Yang S, Wang K, et al. MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer. J Hematol Oncol. 2019 Jun 21;12(1):63.[5]Hartmaier RJ, Markovets AA, Ahn MJ, et al. Osimertinib + Savolitinib to Overcome Acquired MET-Mediated Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated, MET-Amplified Non-Small Cell Lung Cancer: TATTON. Cancer Discov. 2023 Jan 9;13(1):98-113.[6]Sequist LV, Han JY, Ahn MJ, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386.[7]Ahn MJ, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2023 WCLC EP08.02-140.
