观点 · 年度盘点｜张剑教授：AKT 荣登年度临床靶点榜，卡匹色替开辟乳腺精准诊疗新时代

「2024 乳腺癌年度临床热词」延续了「2023 年乳腺癌领域 10 大热词」的盛况，旨在回顾 2024 年度乳腺癌领域重磅进展，充分总结和沉淀乳腺癌领域学者的智慧结晶，并为明年乃至未来乳腺癌领域研究探索启迪方向。

张剑教授介绍道，「2024 乳腺癌年度临床热词」进一步扩大了国际乳腺癌会议以及期刊的数据库，数据收集更为全面，算法逻辑也更加深入。此次榜单涵盖了 Lancet、JAMA、NEJM、BMJ 等重要临床期刊，统计了发布文章中热词出现的频次；同时纳入了 ASCO、SABCS、ESMO 会议等肿瘤学重要学术会议，甚至关注到 ESMO ASIA 等地区性会议；正式发表的 II、III 期临床研究结果也在考量范围内，同时结合「丁香园」Insight 数据库搜索指数，赋予不同权重进行排名。值得注意的是，在国际舞台上已获认可，在重磅学术会议以 LBA（Late-Breaking Abstract）、全体大会形式公布，或登上权威医学期刊主刊的热词亦将获得更高权重。

这一评选过程客观公正，既关注热词出现频率，又兼顾学术影响力。因此，「2024 乳腺癌年度临床热词」固然瞩目，其背后的故事和上榜理由更是值得深究，未来热词的发展变化同样可期。

HR+/HER2- 乳腺癌在整体乳腺癌中占比高达 70%^[1]。因而，HR+/HER2- 乳腺癌的诊疗，尤其是晚期患者的诊疗，一直是乳腺癌领域医务工作者的关注重点，其中内分泌治疗进展后的标准治疗方案仍悬而未决。

对于这一关键难题，众多新药物和治疗组合已有诸多探索，如 PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂^[2]、免疫治疗联合化疗^[3]、选择性雌激素受体降解剂（SERD）联合抗血管生成疗法联合^[4]、CDK4/6 抑制剂联合免疫治疗^[5]、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂^[6]，以及新型抗体药物偶联物（ADC），包括 HER2 低表达的 ADC^[7]和 Trop-2 ADC^[8]的研究正日益受到重视。张剑教授指出，其中 PAM 通路由于其独特机制，已成为当下乳腺癌领域的研究热点。「AKT」和「PI3Kα」分别以第四和第五的高排名双双登上本年乳腺癌临床靶点榜，无疑彰显了 PAM 通路在乳腺癌领域的关键地位和巨大潜力。

2024 乳腺癌临床靶点榜前 5 名

袁芃教授解读 AKT 靶点上榜原因

PI3K/AKT/mTOR 通路，又称 PAM 通路，是乳腺癌的关键信号通路^[9]，其异常激活与内分泌耐药、CDK4/6 抑制剂耐药的潜在机制^[10]。因此，靶向 PAM 通路的药物有望成为 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者内分泌治疗进展后的潜在治疗选择。

2023 年，AKT 抑制剂在内分泌治疗进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌治疗中取得突破性进展^[2]。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准全球首款 AKT 抑制剂卡匹色替。

同时，卡匹色替在最近由中国抗癌协会发布的《2025 年版 CACA 乳腺癌指南小红书》中迎来关键更新，去年相对宽泛的「AKT 抑制剂」在今年精准明确为「卡匹色替」。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024 版）》（简称 ABCC 指南）也推荐对于 HR+/HER2 晚期乳腺癌患者，在药物和检测条件允许的情况下，应尽早进行包括 PIK3CA/AKT1/PTEN 通路等靶点在内的基因检测，以指导后续治疗。对于携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因变异的 CDK4/6i 经治患者，使用选择卡匹色替；对于未经 CDK4/6i 治疗患者，卡匹色替可作为二线及后线治疗的可选方案。相信卡匹色替在不久的将来会在中国获批上市，为患者带来福音。

随着针对 PAM 通路的靶向药物取得了重大进展，内分泌治疗进展的 HR+/HER2- 乳腺癌患者群体迎来了新的治疗方案。这也引发了一系列新的问题，例如，如何精确筛选出靶向 PAM 通路治疗的优势人群？是否需要常规进行相应基因检测？以 AKT 抑制剂为例，其应用需基于 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因变异，相关检测不可或缺。期待国家出台政策，让更多患者获得精准治疗，解决耐药难题。

肿瘤精准治疗是大势所趋，乳腺癌治疗更是精准治疗的典范。精准治疗能为患者制定个性化治疗方案，提升治疗的实际效果，降低毒副作用，最终提高患者的生活质量并改善其预后。

长期以来，ER、PR 和 HER2 的表达是乳腺癌分型、预后预测和治疗指导的重要依据。分子病理学为临床精准诊疗提供了全新切入点和重要参考，但在实际临床应用中，仍有许多患者，尤其是晚期乳腺癌患者在治疗后不可避免地出现复发。这表明，在基于 ER、PR、HER2 表达指导的治疗策略之外，还需结合基因检测技术以更精确地指导治疗，特别是对于携带可靶向基因突变的乳腺癌患者，提供更具针对性的方案。同时，本次 2025 版 CBCS 指南小红书中，更新确认在诊疗原则中，推荐「制定治疗方案之前对复发或进展部位进行检测」。并在指南附注新增了「PTEN 短片段突变，拷贝数改变和重排」。因此，应对所有 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者在一线治疗前实施下一代测序（NGS）检测。

在当前阶段，我国 NGS 技术存在不同地区发展水平不均的问题。不过令人欣喜的是，越来越多具备资质的实验室开展检测服务，众多医院及临床检验实验室亦将能出具相应的检测报告。展望未来，随着成本的逐步降低，伴随诊断技术有望为检测结果的呈现提供更多可能性。由衷期待国家对伴随诊断技术的批准，为临床检测提供更多参考依据，从而进一步推动乳腺癌精准治疗发展。

目前，PIK3CA/AKT1/PTEN 基因检测有待进一步规范化。而鉴于药物可及性问题，临床医生尚未充分认识到 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因检测的重要性。随着相关临床药物的可及性提高，相信 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因检测可有效帮助临床医生筛选靶向 PAM 通路的优势患者群体，改善其生存预后。

现阶段，HR+/HER2 - 晚期乳腺癌经一线 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗进展后，后续治疗尚缺乏标准方案。既往研究表明，相较于 PAM 通路正常乳腺癌患者，PIK3CA/AKT1/PTEN 变异患者的疾病进展及死亡风险显著增高，整体预后更差^[11-13]，治疗更具挑战。

乳腺癌小红书（2025 版）将 AKT 抑制剂卡匹色替列入既往使用过 CDK4/6 抑制剂进展、携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌二线及后线治疗方案，为这部分患者治疗提供了新的选择。

乳腺癌小红书（2025 版）对 HR+/HER2- 转移性乳腺癌的治疗方案推荐

CAPItello-291 研究显示，卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因变异亚组中，中位 PFS 为 7.3 个月 vs 3.1 个月，降低 50% 死亡复发风险（HR 0.50）^[2]。

在 2023 年 ESMO ASIA 公布的 CAPtello-291 研究中国队列数据显示，卡匹色替联合氟维司群组相较安慰剂组，中位 PFS 延长至 6.9 个月，而安慰剂组为 2.8 个月。在伴有 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因变异亚组中，两组的中位 PFS 分别为 5.7 个月和 1.9 个月^[14]。2024 ESMO BC 公布的更新数据显示，PIK3CA/AKT1/PTEN 基因变异亚组人群接受两种治疗的 PFS2 为 15.5 个月 vs 10.8 个月，HR 为 0.52^[15]。

张剑教授指出，卡匹色替不仅为 PFS 带来了益处，而且使后续治疗获益也发生了显著提升，且可用于 PIK3CA/AKT1/PTEN 任意靶点变异患者。因此基于现有的循证医学证据，靶向 PAM 通路的治疗策略在乳腺癌治疗领域的重要性日益凸显，特别是在内分泌治疗进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者中，AKT 抑制剂可能成为一种具有潜力的治疗方案。

期待 AKT 抑制剂卡匹色替早日在中国获批上市，让更多中国 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者能够用得上这一疗效确切、安全性佳的药物。同时也期待标准化、同质化的 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因检测相关标准的尽快执行并普及，更精准地指导乳腺癌患者的治疗，切切实实地造福广大乳腺癌患者。

内容策划：唐颖

内容审核：李婷

题图来源：丁香园创意团队

参考文献