2024年9月23日，阿斯利康和第一三共共同宣布TROP2-DXD药物Datopotamab deruxtecan在二/三线治疗HER2低表达或阴性乳腺癌患者的III期TROPION-Breast01研究未达到总生存期（OS）的主要终点。与研究者选择的化疗相比，在设计的双主要终点中，Dato-DXd达到了无进展生存期(PFS) 主要终点，但在先前接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的无法手术或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 低或阴性 (IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌患者的最终总生存期 (OS) 分析中未达到统计学意义。
在2023年欧洲肿瘤医学学会大会上公布了Datopotamab deruxtecan阳性PFS结果，对于既往接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的无法手术或转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 低或阴性 (IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌患者，与研究者选择的化疗相比，datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) 在无进展生存期 (PFS) 方面表现出统计学上显着和临床意义上的改善。
而OS只有一定获益趋势。及至2024年9月23日公布的TROPION-Breast01研究数据来看，Dato-DXD其实并未达到双主要终点，尤其OS没有达到获益要求，严格来说，这是一个失败的药物。
而在2024年12月27日，第一三共公布DATROWAY®（datopotamab deruxtecan）已获得日本批准，用于治疗既往接受过化疗的成年人HR阳性、HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或复发乳腺癌患者。在日本，乳腺癌是女性最常见的癌症。
在此之前的2024年12月24日，阿斯利康和第一三共（
Daiichi Sankyo）宣布自愿撤回在欧盟提交的datopotamab
deruxtecan（Dato-DXd）营销授权申请（MAA），该药物用于治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，该申请基于TROPION-Lung01三期临床试验。
可以看出，第一三共走了日本上市的路径，而欧盟和美国能否批准其上市还未可知。
而我们一直觉得可能疗效较差的sacituzumab govitecan（TROP2 SN38，Trodelvy）却在乳腺癌OS获得了统计学意义的优势。当然其非小细胞肺癌也未达到主要终点。
在 3 期 TROPiCS-02 试验中，截至数据截止日期 2022 年 7 月 1 日，在 2019 年 5 月 30 日至 2021 年 4 月 5 日期间，776 名接受筛查的患者中有 543 名被随机分配，其中 sacituzumab govitecan 组有 272 名患者，化疗组有 271 名患者。中位随访时间为 12.5 个月（IQR 6.4–18.8），543 名患者中有 390 人死亡。与化疗相比，sacituzumab govitecan 的总生存期显著改善（中位 14.4 个月 [95% CI 13.0–15.7] vs 11.2 个月 [10.1–12.7]；风险比 [HR] 0.79，95% CI 0.65–0.96；p=0.020）；Trop-2 表达水平亚组的生存获益一致。（The Lancet, Volume 402, Issue 10411, 1423 - 1433）
与化疗相比，sacituzumab govitecan 的 ORR 显著改善（57 [21%] 名患者vs 38 [14%]；优势比 1.63 [95% CI 1.03–2.56]；p=0.035），整体健康状况和生活质量恶化时间（中位数 4.3 个月vs 3.0 个月；HR 0.75 [0.61–0.92]；p=0.0059）和疲劳（中位数 2.2 个月vs 1.4 个月；HR 0.73 [0.60–0.89]；p=0.0021）。sacituzumab govitecan 的安全性与之前的研究一致（包括 TROPiCS-02 初步分析和 ASCENT 试验）。一例致命不良事件（中性粒细胞减少性结肠炎引起的感染性休克）被确定与 sacituzumab govitecan 治疗有关。
Sacituzumab govitecan的临床获益与TROP2表达成正相关。（https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.06.002）
不得不去考虑，对于TROP2这样的靶点，表达广泛，又有比较强的靶向毒性，以目前的数据来看，反而稳定性较差的 sacituzumab govitecan在OS上的临床获益表现要优于Dato-DXD，我们是否可以认为on target毒性很大程度上影响了Dato-DXD用药体验，大大降低了患者用药的依从性，后续停药严重，而靶向毒性较弱的 sacituzumab govitecan反而体现出了优势。
ADC研究的道路，仍然漫长且未知，如何设计出最好的ADC，还有很长的路要走。现有的DXD为基础的ADC能否成为PD1抑制剂最好的联用对象，也需要进一步的验证。
