2025年1月2日，信达生物宣布与罗氏达成全球独家合作与许可协议，以推进DLL3-ADC IBI3009产品的开发，旨在为晚期小细胞肺癌（SCLC）患者提供全新的治疗选择。根据协议，信达生物将获得8000万美金的首付款，和最高达10亿美金的开发和商业化潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式销售提成。那么问题来了，作为MNC，罗氏为什么要引进一款治疗SCLC的ADC呢？
一直以来，MNC引进管线无非主要是一下几个方面的原因：1）切入新的赛道进行相关管线的布局；2）对现有管线进行补充或者更新，以巩固自己在相关领域的地位；3）与自身相关管线联合，进一步提升相关药物的疗效。
无论是何种原因，主要还是要从适应症分析。DLL3作为一个有潜力的靶点已经有药物获批上市——安进的DLL3/CD3双抗。作为第一个靶向实体瘤的TCE双抗，tarlatamab于2024年5月17日，被 FDA加速批准上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。tarlatamab的获批的获批上市，意味着靶向激活T细胞（TCE）双抗在实体瘤实现了突破，同时也证明了DLL3靶点的成药性。
然后看一下罗氏在SCLC领域的布局，纵观罗氏的管线，目前有两个药物用于SCLC的治疗，PD-L1单抗和靶向DLL3/4-1BB/CD3的三特异抗体。
首先是PD-L1单抗：2019年3月19日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗，用于成人广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的初始（一线）治疗。这是20多年来首个被FDA批准用于ES-SCLC患者初始治疗的新方案，是首个也是之前唯一一个被批准用于ES-SCLC初始治疗的癌症免疫疗法。目前，该疗法不仅在美国获批，而且于2020年在国内获批上市
在一项名为IMpower133的多中心、随机双盲、含安慰剂对照的3期临床研究中，403名ES-SCLC患者接受了Tecentriq与化疗联用的组合疗法，或者安慰剂与化疗联用的组合疗法的治疗。试验结果表明，Tecentriq与化疗的组合疗法达到了试验的共同主要终点。在意向治疗患者群中，显著提高患者的总生存期（OS为12.3个月，对照组为10.3个月；HR=0.70， 95% CI： 0.54-0.91； p=0.0069）。Tecentriq加化疗的组合疗法同时显著减少患者疾病进展和死亡的风险。患者无进展生存期（PFS）为5.2个月，对照组为4.3个月（HR=0.77； 95% CI： 0.62-0.96； p=0.017）。
我们再来看看DLL3/4-1BB/CD3的三特异抗体RG6524的情况，RG6524的开发基于中外制药的新一代双特异抗体平台Dual/LINC-Ig™，Dual/LINC-Ig™含有两个可以结合CD3/CD 137的Fab，并且这两个Fab通过二硫键固定即LINC-Ig技术（下一个平台介绍），因此其可以进一步增强抗体对T细胞的激活，在体外实验中，Dual/LINC-Ig™用药后IFN-γ的释放量是Dual-Ig的10倍以上。
在小鼠肿瘤模型中，常规的双特异抗体对几乎没有T细胞浸润的肿瘤基本无效；在促进T细胞浸润方面，常规的双抗仅能有限的促进T细胞进入肿瘤。而Dual/LINC-Ig™双特异抗体平台，无论是在治疗效果还是在促进T细胞浸润方面都优于常规双抗和第一代的Dual-Ig抗体。
在交易披露出来后，有人问，安进的DLL3双抗已经上市，罗氏为啥不买一款双抗而选择ADC呢。从罗氏的管线来看，其三抗RG6524其实是双抗的升级版，因此如果引入双抗，两款双抗存在一定的重复性，不仅靶点相同，作用机制也基本相同。而引进ADC可能有以下几个方面的考量：1）虽然DLL3-ADC IBI3009和RG6524在靶点上相同，但是两者的作用机制完全不同，即便后续RG6524在临床中获得成功，其都可以和PD-L1抗体联合，算是两套治疗方案；2）DLL3的靶点已经得到验证，虽然之前艾伯维的DLL3-ADC已经失败，但是其原因主要是当时对毒素以及ADC的理解不够，而信达的IBI3009毒素采用了信达专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发，从目前的临床看，TOPO1i毒素是相对一个比较理想的毒素，毒性小且有旁观者效应，因此其成药性更强。3）罗氏自己的三抗RG6524虽然是双抗的升级版，并且在临床前研究中与双抗相比具有较好的疗效，但是对于TCE抗体，疗效越大可能具有更大的毒性，还是具有很大的风险的，因此即使后续RG6524临床失败，IBI3009也是一个备份，不至于在DLL3靶点上颗粒无收。
另外，在ADC和免疫疗法联合大热的背景下，罗氏后续必定会开展PD-L1和DLL3-ADC的联合临床研究。不然后续其不仅要面对安进TCE双抗Tecentriq向一线疗法挺进的竞争，而且还要面对默沙东和第一三公B7-H3-ADC和DLL3/CD3联合疗法的竞争。
