近日（1月1日），根据CDE官网公示，劲方医药的GDF-15/IL-6双抗GFS202A注射液的新药临床申请（IND）已经获得NMPA受理，适应症为恶病质。
根据此前劲方医药在IPO招股书中发布的信息来看，该公司在今年12月GFS202A向NMPA提交申请，预计将在2025年第二季度展开临床。
GDF-15研发历史
生长分化因子15 (GDF-15) 是一种多功能细胞因子，属于转化生长因子-β (TGF-β) 超家族，在正常情况下，GDF-15在大多数器官中低表达，但在胎盘中表达显著升高，并在肝、肾、心和肺等器官损伤时表达上调。
早先关于该靶点的想法更多的是生物标志物，而且早期研究常常会因为供应商的重组GDF-15试剂不纯（可能被TGF-β1 污染）而弄得鱼龙混杂，导致早期文献没得到什么共识。
直到2017年，GFRAL被首次鉴定为GDF-15的受体后。GDF-15的机制才逐渐清晰，这使得开发GDF-15靶点成为可能。
从机制上来看，GFRAL与GDF-15结合后，与辅助受体RET形成复合物，进而激活细胞内信号通路。
目前，针对GDF-15靶点的药物研发主要集中在单抗上。其中处于临床阶段的药物包括CatalYm的Visugromab（CTL-002）、辉瑞的Ponsegromab、Cinfina Pharma的CIN-109以及AVEO的Rilogrotug等。这些药物涉及肥胖、糖尿病、肿瘤、恶病质等诸多领域。
初有成效
而从近期数据来看，许多GDF-15单抗还是展现出了不错初步成效的。
例如visugromab+nivolumab（O药） I/IIa期临床中就有克服PD-1/L1耐药的成效。
又例如，辉瑞将GDF-15皮下注射单抗ponsegromab其开发在了恶病质这一疾病上，恶病质的原因多由恶性肿瘤或其他严重慢性消耗性疾病引起，患者会出现厌食，极度消瘦、形如骷髅、贫血、无力，以及全身功能衰竭等症状。而GFRAL及其配体GDF-15参与肿瘤恶病质病程，因此GDF-15就成为了该疾病的潜在治疗靶点。
图：GDF-15抗体治疗恶病质机制 来源：维立志博招股书
在ponsegromab的Ib期研究中，恶病质患者体重平均增加了6.5%，身体机能也有明显改善。
AVEO也做出同样的决策，将GDF-15单抗Rilogrotug用于恶病质。
Cinfina Pharma则打算因为GDF-15在厌食中扮演的角色而开发GDF-15类似物CIN-109来治疗肥胖，目前正在和司美格鲁肽进行I期联合临床。另外这家公司还开发了GLP-1/GDF15双重激动剂CIN-209，目前处于临床前研究状态。
而在这里，劲方医药同样和辉瑞和AVEO一样将适应症选取在了恶病质上，他们还发现，同时靶向GDF-15和IL-6有可能发挥协同作用，比单独靶向GDF-15的效果更好，目前GDF-15/IL-6双抗GFS202A已经在临床前模型中展现出了体重下降的显著改善，可以期待未来的临床数据。
国内药企纷纷布局
除了劲方医药之外，国内对于GDF-15这一靶点也有多家药企和机构开发。
①此前，云南白药引进了康源博创的GDF-15抗体KA-1641，首付款为600万元，研发和注册里程碑付款为3200万元；
②维立志博开发了GDF-15抗体LBL-049，目前处于临床前阶段；
③质肽生物开发了GDF15/GLP-1R双重激动剂；
④科兴生物申请了GDF-15纳米抗体专利WO/2024/198663；
⑤北京志道生物申请了GDF-15纳米抗体专利CN118515761；
⑥中国人民解放军第四军医大学的研究团队申请了GDF-15抗体专利CN111393526；
⑦杭州师范大学的研究团队申请了靶向TCF19的GDF15抑制剂的专利CN118987221；
⑧晶源生物申请了GDF15二聚体融合蛋白的专利CN118580370；适应症可能为NASH（非酒精性脂肪肝炎）。
⑨上海津曼特生物申请了GFRAL抗体的专利WO/2023/274276。
总的来说，目前看来GDF15这一靶点在肿瘤，恶病质，肥胖等疾病领域的受用较广，虽然起步较晚，导致布局有限，但已经有诸多药企看重这一新靶点可能带来的商机。
参考来源：
https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106941/documents/sehk24112901736_c.pdf
https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/107026/documents/sehk24122701306_c.pdf
