2024核心课程丨4个病例帮您梳理病毒感染所致肾病的诊疗！

患者，女，44岁，因血尿和蛋白尿就诊。6个月前，患者转氨酶升高，HBV阳性，病毒载量30000IU/ml，HBeAg阳性。因此，患者接受抗病毒治疗。去年患者血肌酐水平1.1mg/dL，目前血肌酐水平1.3mg/dL，血清白蛋白水平3.6g/dL，尿液分析提示微量血尿和3+蛋白尿。24h蛋白尿4.6g。肾活检提示膜性肾病，但血清抗磷脂酶A2受体（PLA2R）检查为阴性。

除了抗病毒治疗外，患者还应接受什么药物？

A.肾素血管紧张素抑制剂（RASi）

B.糖皮质激素

C.利妥昔单抗

D.他克莫司

答案：A

解析：HBV感染导致患者肾损伤的风险较低，但是，一系列研究证实HBV可以导致患者的肾脏出现病理改变，MPGN，继发性IgA肾病、FSGS和膜性肾病（MN）。但其中，MN病变是最常出现的主要病变形式，特别是HBeAg阳性患者更易出现。HBeAg可以穿过肾小球基底膜并沉积在上皮下间隙，同时HBeAg可与免疫球蛋白G1结合，并触发补体激活，从而导致MN。

值得注意的是，在一些HBV继发性MN患者中，PLA2R与HBsAg或HBcAg可同时呈强染色，这些患者的体内大多数PLA2R检查为阳性。目前尚不清楚这是在HBV病毒血症情况下的原发性膜性肾病，还是反映了暴露的足细胞表位触发抗PLA2R引起的继发性膜性肾病。无论如何，PLA2R阳性的HBV相关性肾病患者抗病毒治疗后预后较好。

目前，HBV相关肾病的主要治疗方案为抗病毒治疗。抗病毒治疗不仅有益于肝脏，也有益于肾脏。如果患者不接受抗病毒治疗约1/3的成人HBV患者会进展为终末期肾脏病（ESKD）。然而，如何接受抗病毒治疗却有挑战。主要挑战为在肾功能受损的情况下，进行恰当地抗病毒治疗。因为许多药物是由近端肾小管中的有机阴离子转运体过滤和分泌的，而且长期使用某些抗病毒药物（如阿德福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]）可能导致肾毒性。干扰素的耐受性不佳，可能会进一步刺激免疫应答，加重复制型HBV的终末器官表现。

常规不推荐免疫制剂治疗用于正在接受抗病毒治疗的患者。因为免疫抑制剂，如糖皮质激素、利妥昔单抗、环磷酰胺等可以加速HBV复制，也可能重新激活已休眠的HBV。因此，关于HBV相关肾小球疾病在抗病毒治疗基础上常规应用免疫抑制治疗的数据有限。

最后RASi可以显著降低HBV相关肾小球疾病的蛋白尿，且安全性较高，因此本题选A。

患者，男，61岁。有长达20年、控制良好的糖尿病病史，无已知微量白蛋白尿病史。体格检查无异常，糖化血红蛋白水平一直低于6.5%。患者每年体检时发现血清肌酐水平未1.2mg/dL左右。本次体检显示患者有显著血尿（3+）和蛋白尿（2+）。随机尿蛋白肌酐比（UACR）为1.0mg/mg。去年体检结果未发现蛋白尿。进一步检测显示，丙型肝炎抗体呈阳性，丙型肝炎病毒载量呈阳性。

下一步最佳方案是什么？

A.转诊接受HBV治疗；

B.起始糖皮质激素治疗，并计划进行肾活检；

C.起始利妥昔单抗治疗，并计划进行肾活检；

D.起始非奈利酮治疗糖尿病肾病。

答案：A

解析：全球约有五千八百多万HCV患者，且每年新增一百五十万患者。此外，在维持性血液透析患者中，约5%~25%的患者合并HCV感染。HCV感染多与肝病或者急性肾损伤（AKI）相关，但少部分患者会因长期、慢性病毒感染发展为免疫相关的肾小球疾病。最常见的病理损伤为MPGN、冷球蛋白血症和PAN伴肾缺血。罕见的表现为IgA肾病、FSGS、MN。与HBV不同，HCV易侵蚀淋巴组织，因此常导致冷球蛋白血症及相关血管炎。通常患者被HCV感染5~10年后，易出现冷球蛋白血症。与冷球蛋白血症性血管炎相关的肾损伤可表现为肾炎或肾病综合征，肾脏病理检查结果常提示MPGN损伤。

HCV慢性感染可致免疫复合物大量沉积和补体激活，导致肾小球基底膜增厚、劈裂，伴IgG、IgM、C3沉积，甚至发生肾小管腔内闭塞。肾小球可有大量细胞，并有小叶丛状排列。在冷球蛋白沉淀的情况下，电子显微镜可以显示内皮下沉积的弯曲微管，具有特征性的指纹模式。

尽早起始抗病毒治疗不仅有益于患者的肝脏，也有益于患者的肾脏。直接抗病毒（DAA）疗法有效率超过95%，与干扰素相比，其不良事件较少。因此，对于HCV相关肾小球肾炎患者，首选DAA治疗，且可未经肾活检立即起始。如果患者在DAA治疗期间肾脏疾病进展较快，或诊断不明确，则才应考虑肾活检。

对于该患者，应首先进行HCV治疗。糖皮质激素、利妥昔单抗不适宜立即起始，因为DAA可能直接改善患者的肾功能。而糖尿病肾病的诊断，则应在排除HCV相关疾病或接受治疗后，才能适用。因此，本题选A。

患者，女，45岁，因肺炎和肌酐水平升高住院。2年前，她的肌酐水平为1.4mg/dL，蛋白尿阳性。目前，患者伴有下肢水肿，肌酐为2.8mg/dL，24h蛋白尿4.1g，无肾脏病家族史。HIV检查阳性，病毒载量15.8万/ml，CD4计数为164个/mm³。全血细胞计数检查提示其他方面正常。肾活检结果提示，FSGS病变。

下一步应该做什么？

A.起始联合抗逆转录病毒治疗（cART）；

B.起始1mg/kg的泼尼松治疗；

C.起始钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）；

D.考虑肾移植。

答案：A

解析：2020年统计，全球有3770万HIV感染者，且每年新增150万感染者。值得注意的是，HIV患者发生慢性肾脏病（CKD）的风险较高，是普通人群的11倍。不过存在APOL1基因变异的HIV患者似乎更容易发生CKD以及ESKD，此类变异在非洲裔人群中更常见。

HIV病毒在进入肾脏后，可以直接感染足细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞引起肾脏损伤。造成足突消失、肾小球毛细血管塌陷。由于HIV持续感染，可以引起细胞失调或导致更多炎症介导的细胞死亡。

此外，HIV感染还与HIV免疫复合物疾病（HIV-ICD）的发生相关。HIV与免疫系统会形成免疫复合物，从而造成类似狼疮肾炎或IgA肾病一般的肾脏损伤，即免疫复合物沉积于肾脏内皮、内膜或上皮，进而引起蛋白尿、血尿、肾功能下降和补体水平降低。

总之，对于HIV合并肾功能不全者，应立即起始cART治疗，在根据患者反应进行其他对症治疗。

患者，22岁，男性，因肥胖、嗜睡、低血压和缺氧入院。由于呼吸衰竭，接受插管治疗，补液后，患者起始去甲肾上腺素治疗，以应对持续性低血压。实验室结果提示，患者新冠阳性，血清肌酐2.5mg/dL。患者贫血，结合珠蛋白（HP）45mg/dL，铁蛋白1000ng/ml。尿液检查，血尿和蛋白尿2+。肾活检诊断TMA。

如何改善该患者的肾功能？

A.糖皮质激素治疗；

B.支持治疗；

C.依库珠单抗；

D.血浆置换。

答案：B

解析：自2019年新冠大流行以来，人类就逐渐意识到，新冠病毒感染可导致肾损伤和肾病。在新冠住院患者中，约1/3发生肾损伤，其中重症监护病房的发病率较高。肾损伤会增加患者的死亡风险。肾损伤的风险因素包括CKD、肥胖、糖尿病或心脏疾病以及高龄。然而，随着疫苗、治疗方法的改变，肾损伤和死亡的发生风险均在下降。

尸检肾活检提示，新冠肾损伤主要为急性肾小管损伤，有一些证据提示SARS-CoV-2对肾近端小管细胞有趋向性，并且具有直接感染性，导致细胞凋亡和坏死。此外，肾活检还常发现TMA与肾小管损伤相关。TMA可发生于新冠感染阳性以及病毒清除后1个月，可能与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）或肾局限相关。补体异常激活可导致C5a过量，并使细胞萎缩和肾纤维化。此外，一些患者（大部分为非裔）中也可发现FSGS病变。

目前，仅有的证据表明，支持性治疗有助于患者预后。依库珠单抗在一些小型临床研究或病例研究中似乎有助于新冠所致TMA的治疗，但未有大型临床研究进行确认。