导读：近日在bioRxiv平台，J Mark Cock、Fabian B. Haas和Susana M Coelho作为共同通讯作者，更新了题目为：Origin and evolutionary trajectories of brown algal sex chromosomes的预印本文章，该预印本第一版首次上传时间为2024年1月16日，最近一次（第二版）更新时间为2024年9月6日。J Mark Cock此前（2010年）就曾在Nature杂志发表了褐藻水云属（Ectocarpus）的基因组，题为：The Ectocarpus genome and the independent evolution of multicellularity in brown algae的研究论文，初步探讨了褐藻的演化历史。
褐藻（brown algae），属于真核生物域中多貌生物分支（多貌生物——Diaphoretickes，包括植物和藻类在内的一个生物谱系即下图的绿色背景的分支，包括SAR+Archaeplastida，属于真核生物六大分支之一)SRA超类群（SRA超类群是包括多孔虫（Rhizaria），囊泡虫（Alveolata）和不定鞭毛类（Stramenopila）在内的一个生物谱系）中的不等鞭毛类，代表物种有海带。其一般为雌雄异体，生活史包括二倍体的孢子体时代和单倍体的配子体时代，单倍体的配子体分为雌雄两种性别，分为由U（为雌性）和V（为雄性）性染色体决定雌雄。然而，有部分携带V染色体的褐藻的单倍体配子体有时表现为雌雄同体特征，即能产生雄配子，又能产生雌配子，且两种配子都具有正常的功能。褐藻的这些特性决定了它是一个绝佳的研究模型，从褐藻这一关键类群出发，或许可以为真核生物有性生殖的演化提供一定启发和思考。
Caesar Al Jewari, Sandra L. Baldauf ,An excavate root for the eukaryote tree of life.Sci. Adv.9,eade4973(2023).DOI:10.1126/sciadv.ade4973
Cock, J., Sterck, L., Rouzé, P. et al. The Ectocarpus genome and the independent evolution of multicellularity in brown algae.Nature 465, 617–621 (2010). https://doi.org/10.1038/nature09016
在本文中，文章主要内容是褐藻性染色体的起源，演化和消亡的历史重建，作者基于大规模的褐藻采样和基因组测序，获得了9份染色体水平或接近染色体水平的褐藻基因组组装。基于褐藻基因组与外类群藻类的比较基因组学分析，作者追踪了性染色体上SDR区域在不同褐藻同源性染色体上的分布。并进一步探讨了褐藻U/V性染色体的演化轨迹，结果发现，性染色体上的性别决定基因在褐藻的外类群中就已经存在，不过考虑到褐藻与其分化的时间发生在距今450个百万年前，至少这些决定性别基因很早就已经准备好了。研究表明，上述提及的雌雄同体的褐藻单倍体配子体是由U/V染色体的易位重组导致的，携带V染色体的配子体通过重组也获取了U染色体上决定性别的基因，并导致褐藻表现出雌雄同体的表型。
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摘要
性染色体可分为三类：XX/XY、ZW/ZZ 和 U/V 系统。U/V 系统的起源、演化及消亡一直是进化生物学中的一个谜团。在此，我们分析了覆盖整个褐藻系统发育树的基因组，旨在揭示其性别决定的进化历史。U/V 性染色体在约 4.5 亿至 2.24 亿年前出现，当时一个包含关键雄性决定因子 MIN 的区域位于原始 U 和原始 V 染色体的离散区域中，并且该区域停止了重组。随着时间的推移，嵌套的倒位导致性别决定位点逐步扩张，伴随着褐藻形态复杂性和性别分化的增加。与 XX/XY 和 ZW/ZZ 系统不同，褐藻的 U/V 系统主要通过基因增益（gene gain）进化，表现出极少的退化现象。它们在结构上具有动态性，且作为基因组的“摇篮”，促进了新基因的产生，这些新基因可能源自祖先的非编码序列。我们的分析表明，雌雄同体性别是由祖先的雄性通过异位重组（ectopic recombination）获得 U 特异性基因而产生的；在 U/V 系统向 XX/XY 系统过渡的过程中，V 特异性基因在性别决定的遗传层次中逐步下移。这两个过程共同导致了 U 和 V 的消亡及其特有的基因组特征的侵蚀。总的来说，我们的研究提出了一个关于 U/V 性染色体演化的全面模型。
背景介绍
有性生殖是几乎所有真核生物的一个特征，通过增加遗传变异（来自父亲和母亲的遗传物质重新组合），使物种能够应对环境挑战。尽管减数分裂和受精的基本机制在很大程度上是保守的，但指导雄性或雌性身份获得的途径在不同物种间差异很大。性染色体携带性别决定区域（SDR），该区域编码指导性别身份的遗传因子，并且在异配性别（XY 或 ZW）中不发生重组。性染色体是从常染色体（即任何非性染色体）独立多次演化而来，并受到特定的进化压力，例如在雄性和雌性中的差异选择、对有害突变的非对称屏蔽、半合子性、减数分裂沉默以及剂量补偿。性染色体还在物种形成和适应中扮演着重要角色，并被认为与异配生殖的进化以及生活史转换的调控有关。
关于性染色体生物学和进化的研究主要集中在哺乳动物、鸟类、鱼类和果蝇上，因此主要探讨了传统的 XX/XY 和 ZW/ZZ 二倍体性别决定系统。相比之下，U/V 单倍体性别决定系统（如苔藓植物和藻类中的系统，包括褐藻、红藻和绿藻谱系）则尚未得到广泛探索。在 U/V 系统中，性别并不是在受精时决定的，而是在减数分裂期间决定的，当单倍体孢子获得 U 染色体时形成雌性配子体，获得 V 染色体时形成雄性配子体。这些 U/V 系统与 XX/XY 和 ZW/ZZ 系统之间的基本差异具有广泛的进化和基因组学意义。然而，迄今为止，只有褐藻（Phaeophyceae）的 Ectocarpus和苔藓植物中的 Ceratodon、Sphagnum、Marchantia以及 Syntrichia caninervis的 U 染色体得到了完整测序和组装。这些研究为我们提供了有关苔藓植物 U/V 染色体的显著差异的关键见解，例如它们容易退化，以及由于性别之间的基因冲突导致性别相关基因的获取。同样，褐藻、苔类（liveworts）和volvocine藻类的研究也揭示了 U/V 性别系统丧失并转向雌雄同体个体（同体现象）的一些机制。然而，由于现有数据的片段化，关于绿藻谱系 U/V 系统的完整进化历史仍然难以理解。此外，这些物种高度分化（距今 5 亿年），不共享同源的 U/V 染色体，并且有些物种经历了全基因组复制事件，这为比较基因组学分析带来了挑战。因此，我们缺乏跨越多个 U/V 性染色体系统的广泛视角，无法重建它们的进化历史。
在这种背景下，褐藻（Phaeophyceae）为研究性染色体的起源和进化提供了独特的模型。褐藻在单一谱系中展现了多样的生殖系统、生活史和性染色体系统，这在真核生物中是独一无二的。此外，褐藻中的独立性别似乎是祖先状态，表明性染色体及其性别二态性具有共同的起源。
在此，我们利用一系列褐藻物种及其拥有不同性别系统的外类群，研究 U/V 性染色体的起源、演化和消亡。通过重建褐藻中 U/V 性染色体的进化历史，我们的研究为在大尺度背景下研究基因组和性染色体进化开辟了新的研究方向，并加深了对这具有生态重要性的真核生物谱系的生物学理解。
结果
褐藻性染色体的起源
在真核生物中，褐藻展现了丰富的形态、多样的生活史和性别系统。我们利用高质量的参考基因组，结合遗传图谱和Hi-C物理图谱（见方法），生成了九份具有代表性的褐藻物种的染色体或近染色体水平的基因组组装。加上外类群物种 Schizocladia ischiensis，这些物种代表了了褐藻的系统发育、形态和生殖方式的多样性。总体而言，我们的分析表明，褐藻具有相对稳定的核型（27-33条染色体）和高度保守的宏共线性（即在不同物种的基因组中，基因块在相对相同的位置）。
通过比较基因组学方法结合PCR实验验证性别连锁（见方法“UV性别决定区域的发现”），我们在每个雌雄异体物种的性染色体上识别了雌性和雄性的性别决定区域（U-SDR和V-SDR）。与褐藻谱系中的雌雄异体是祖先状态一致，基因组共线性分析表明，所有具有U/V性别系统的物种共享相同的性染色体，包括早期分化的物种 Dictyota dichotoma。基于这些数据，我们得出结论，导致U/V性染色体出现的重组抑制事件发生在Schizocladia和 D. dichotoma分化的分支中，即在褐藻门起源（约4.5亿年前）和SSD + BACR进化枝的冠节点（约2.24亿年前）之间。主导性别决定的基因MIN存在于每个雌雄异体褐藻物种的V-SDR中，包括早期分化的 D. dichotoma。在分析其他藻类草稿基因组时，我们发现MIN存在于最早分化的褐藻物种Discosporangium mesarthocarpum中（mRNA_D-mesarthocarpus_Contig843.5.1），这可能将U/V系统的最晚出现时间推至褐藻的冠节点（约3.7亿年前）。然而，目前尚不清楚U/V系统是否在D. mesarthocarpum中起性别决定作用。值得注意的是，Fucus serratus以及雌雄同体物种 Chordaria linearis和Desmarestia dudresnayi并没有U/V性别系统，但它们仍然在与雌雄异体物种的U/V性染色体同源的染色体中保留了MIN基因（此后称为“性同源”染色体）。
在外类群 S. ischiensis中，我们发现其性同源染色体的共线性很低，且在D. dichotoma的4号和9号染色体以及23号和24号染色体之间发生了融合混合事件。这类融合混合事件被认为代表了染色体进化的不可逆状态，因此 S. ischiensis可能代表了一个发散的核型，而不是褐藻最后共同祖先的代理核型。正如之前所观察到的，MIN同源基因存在于S. ischiensis中，表明MIN可能早在褐藻门和Schizocladia的共同祖先中就发挥了性别决定作用。因此，在这种关系较远的生物中发现MIN，可能将U/V系统的出现时间推至Schizocladia和褐藻门的冠节点（约4.5亿年前）。然而，与D. mesarthocarpum类似， S. ischiensis在培养过程中仅通过营养体进行无性繁殖，无法研究其性别系统。
接下来，我们通过比较所有雌雄异体物种的雄性和雌性基因组，分析了U和V性染色体上的性别决定区域（见方法）。V-SDR在基因内容、总大小以及PAR的相对大小方面在物种间有显著差异。我们发现Ectocarpales物种（S. promiscuus和Ectocarpus sp.7）的V-SDR尺寸最小，并且在具有较大V-SDR的褐藻（如U. pinnatifida、D. dichotoma和D. herbacea）中发现了对应于Ectocarpus sp.7和S. promiscuus的PAR的22个和19个基因。同样，U-SDR在Ectocarpus sp.7和D. herbacea中也存在差异，Ectocarpus sp.7中靠近U-SDR的11个PAR被整合到了D. herbacea的U-SDR中。此外，D. herbacea和 D. dichotoma的V-SDR经历了显著的重排和倒位，而U. pinnatifida的V-SDR则从V染色体的中心移到了外周。我们还在Ectocarpus sp.7和D. herbacea的U-SDR中发现了一个大型倒位。
综合这些结果，我们得出结论，褐藻的U/V性染色体是在4.5亿至2.24亿年前通过一个抑制重组的倒位事件出现的，该倒位事件包含了主导雄性决定因子 MIN。在关系较远的谱系中发现MIN的存在，可能将U/V染色体的出现时间推得更早，但需要更多证据来确定这些生物中是否存在雌雄异体。
图1 褐藻U/V性染色体的起源
U/V-SDR的进化与性别二态性水平的变化有关
二倍体性染色体进化的一个普遍特征是存在进化层（evolutionary strata）。这些进化层代表了随时间推移发生的不同重组抑制事件，可以通过绘制雄性和雌性同源基因之间的同义替换位点（Ks）来检测。然而，正如在苔藓植物中观察到的那样，在U/V系统中检测进化层具有挑战性，因为基因顺序的重排和基因在U/V-SDR内外的动态移动会打乱进化层的预期共线性，限制了仅基于基因位置明确定义进化层的能力。我们在Ectocarpus sp. 7和Desmarestia herbacea中观察到V-SDR和U-SDR之间的倒位模式，这与倒位导致性染色体之间重组抑制的假设一致。
在对雄性和雌性同源基因的Ks值进行分析时，我们注意到Ectocarpus sp. 7的U/V-SDR由两个（推测为较早的）“进化层”组成，这些进化层中的同源基因具有高度发散的Ks值（Ks > 1），以及两个同源基因对位于一个较新的进化层中（Ks < 1）。相比之下D. herbacea的U/V-SDR包含较少的同源基因对，其Ks值大于1，同时具有较高比例的最近发散的U/V-SDR基因（Ks < 1），形成了至少四个“进化层”。U/V-SDR在Ectocarpus sp. 7和D. herbacea的同源基因的Ks值总体一致，表明同义替换的积累可以作为可比物种进化距离的指标。
在D. herbacea中，最近出现的进化层和雄性与雌性之间的倒位模式一致，表明U/V-SDR的扩张是由嵌套倒位事件引起的，这些事件抑制了重组。实际上，在比较Ectocarpus sp. 7和E. crouaniorum时，我们注意到它们的V-SDR相对于彼此发生了倒位，表明即使在近缘的类群中，倒位也是持续存在的。
在较早分化的褐藻（如D. dichotoma）中存在较大的V-SDR，而在较晚分化的藻类（如Ectocarpales中则存在较小的V-SDR，这可能表明基因丢失减少了U/V-SDR的大小。然而，不同的褐藻谱系也可能独立扩张了它们的U/V-SDR，而Ectocarpales的U/V-SDR大戏则反映了基因较少的祖先状态。为了理解物种间U/V-SDR大小的动态变化，我们对V-SDR基因内容进行了祖先状态重建。考虑到由于U-SDR和V-SDR的遗传模式，它们预计会以类似的方式进化，且雄性基因组组装的整体数据质量较好，因此我们将调查重点放在了V染色体上。我们发现V-SDR的进化主要由谱系特异性扩张驱动，这些扩张源自含有少量基因的祖先V-SDR。Ks值较高的雄性同源基因主要被支持为祖先V-SDR基因，而独立地被引入V-SDR的雄性同源基因在D. herbacea中显示出最低的Ks值。然而，我们注意到一些同源基因并未遵循这一模式，这表明仅基于Ks值定义褐藻的进化层是具有挑战性的。
Ectocarpus sp. 7和D. herbacea的SDR包含U和V染色体之间的同源基因，表明这些单倍型源自一个共同的祖先常染色体区域。尽管不同物种的U/V-SDR基因数量有所不同，它们的同源基因与性别特异基因的比例相似，分别为53-61%和47-39%。相比之下，D. herbacea的V-SDR包含更多的性别特异基因，但这种过量是由最近插入的病毒序列驱动的。因此，仅存在于一个性别中的基因要么是在U和V-SDR分化后获得的，要么是其对应的单倍型丢失的。此外，我们发现 Ectocarpus sp. 7和D. herbacea的U-SDR和V-SDR中的基因数量一致，进一步支持了U和V染色体的平行遗传模式。
有趣的是，V-SDR的大小（基因数量、总长度以及相对SDR与染色体长度的比例）与五个雌雄异体物种的配子体性别二态性程度密切相关（图S3A）。具体而言，在雄性和雌性配子大小差异显著的卵式生殖物种（例如U. pinnatifida或 D. herbacea）中，V-SDR比配子大小差异较小的物种（异配生殖，例如Ectocarpus sp. 7）更大（图2E）。相反，Ectocarpus sp. 7和 Scytosiphon promiscuus保留了所有的祖先V-SDR基因，且仅有少量新增基因，表明Ectocarpales更接近V-SDR的祖先状态，而非早期分化的类群。大多数卵式生殖物种的V-SDR基因是各自谱系中独立获得的，只有一个编码ATP依赖RNA解旋酶的基因（Ec-13_002220，存在于Ectocarpus sp. 7的V-SDR中）在所有卵式生殖物种的V-SDR中都被获得。因此，U/V-SDR的扩张可能是伴随着配子大小的变化而独立发生的（图2E；图S3A）。早期的研究曾提出卵式生殖在褐藻中是祖先性的，或者是褐藻冠群辐射类群中的特性，而从卵式生殖向异配生殖的过渡发生在Ectocarpales中。然而，卵式生殖物种中V-SDR的独立扩张及其与配子二态性增强的关联，支持了卵式生殖从同配生殖或异配生殖祖先独立获得的假说。因此，配子二态性增强与V-SDR基因含量之间的关联要么是巧合，要么表明配子性别二型性的进化过程复杂，不能仅通过生活史特征的祖先状态重建来解释。
在我们最初的重建中，找到了12个存在于祖先V-SDR中的基因（见方法）。然而，系统发育分析显示，这些基因中的五个在多个褐藻物种中以平行和独立的V-SDR扩张形式存在，祖先V-SDR实际上仅包含七个基因。这七个祖先V-SDR基因由六个同源基因和一个雄性特异基因组成，可能都与性别决定有关。例如，雄性主导性别决定基因MIN30总是存在于雄性SDR中，符合其在性别决定中的关键作用。另一个编码跨膜蛋白的基因具有推测的糖结合和细胞粘附结构域（Ec-13_001840，存在于Ectocarpus sp. 7的V-SDR中），其在U-SDR中的同源基因 Ec13_sdr_f_0020是一个有趣的候选基因，可能与配子识别有关。此外，STE20丝氨酸/苏氨酸激酶同源基因（Ec-13_001910，存在于Ectocarpus sp. 7中）在酵母中有一个对应的基因，参与信息素识别后的配对基因转录激活级联反应；而酪蛋白激酶（Ec-13_001990）、MEMO样结构域蛋白（Ec-13_001810）和GTP酶激活蛋白（Ec13_001710）代表了信号转导基因。
这六个属于同源基因对的基因在Ectocarpus sp. 7的雄性和雌性中都没有出现退化进化的证据，依然在两性中保持功能性。在 D. herbacea中，四个基因在两性中都得以保留，而酪蛋白激酶在U-SDR中丢失，推测的碳水化合物结合受体在两性中都完全丢失，可能暗示了轻微的退化现象。
接下来，我们检查了Ectocarpus sp. 7的假配对区（PAR）中的基因命运，这些基因在D. herbacea的SDR扩展后变为与性别相关。具体来说，我们观察到两个SDR扩展进入Ectocarpus sp. 7的PAR1（包含四个基因的区域）和PAR2（包含19个基因的区域）。在PAR2区域中，六个基因被鉴定为仅限于Ectocarpus谱系的分类学特异性基因（TRGs），其余13个基因是所有褐藻的祖先基因。我们的分析显示，大多数在D. herbacea新形成的“进化层”中的基因都被保留为同源基因对，11对基因对得以保留。两基因分别在U-SDR（mRNA_Dherbacea_F_contig86.15844）和V-SDR（mRNA_D-herbacea_M_contig331.8898）中作为性别限定基因得以保留。一个基因在D. herbacea中仍然是PAR基因，最后两个基因位于D. herbacea的常染色体上。然而，由于仅有两个物种可供比较，我们很难确定这些基因是在Ectocarpus sp. 7中进入了PAR，还是在D. herbacea中从新扩展的SDR中移出。总的来说，这些结果表明，尽管褐藻中的单倍体性染色体进化时间较久，但它们并未经历大量基因丢失，主要通过基因获得（来自常染色体基因的复制和易位以及从邻近的假配对区引入基因）而进化。
大多数（58-100%）U/V-SDR基因在有性配子体阶段表现出较高的表达水平（log2(TPM+1) > 1），与净化选择保持其生物活性一致。同源基因对的表达水平往往高于性别限定基因。此外，我们对基因表达进行了比较分析（成熟配子体阶段），比较了在各物种中独立获得于SDR中的基因与不同物种中的单拷贝常染色体旁系同源基因。结果表明，新的性别关联基因的表达水平与其常染色体对应基因相当。这一观察表明，常染色体的生物活性可能被重新利用以在V-SDR遗传环境中执行雄性特异功能，或因其对配子体发育的重要性而被保留。然而，通过在多个组织中检查表达（例如配子、未成熟配子体和孢子体），我们观察到U/V-SDR基因的表达并不局限于成熟配子体。这些结果表明，U/V-SDR中包含的基因除了在性别决定和配子体生育力方面的保守作用外，可能还在发育中发挥更广泛的作用或具有多效性功能。
虽然SDR的大小与配子二态性的程度呈正相关，但我们发现常染色体性别偏向基因（SBG）表达的数量与雄性和雌性之间配子大小的差异无关，符合先前对部分褐藻物种的研究结果。值得注意的是，性别二型性较低且V-SDR较小的物种实际上表现出最高比例的SBGs。此外，除D. dichotoma外，我们在所有物种的PAR中观察到了雄性偏向基因的富集。
大多数祖先V-SDR基因在雌雄同株物种C. linearis和D. dudresnayi、雌雄异株物种F. serratus以及外类群S. ischiensis中也存在，表明这些基因即使在没有U/V性染色体系统的情况下也起着重要作用。所有非雌雄异体的褐藻物种都保留了这些基因在性别同源染色体上的大部分内容，符合褐藻中的强保守同线性。然而，S. ischiensis中的SDR同源基因散布在整个基因组中，可能是融合-混合事件的结果。
总的来说，我们的分析表明，褐藻中的U/V-SDR具有结构动态性，主要通过谱系特异性的基因获得以及伴随着性别二态性增强的频繁倒位事件进化。我们检测到一组基因在雌雄异体褐藻的进化过程中保持了保守的性别连锁性，表明这些基因可能在性别决定和/或性别分化中起关键作用。
图2 来自共同祖先SDR的U/V -SDR的谱系特异性扩张与性二态性增强有关
结构特征和褐藻UV性染色体的进化动态
图3 U/V性染色体是新基因重新进化的摇篮
转变为两性后的U/V性染色体的命运
图4 雌雄异体向雌雄同体转变期间性染色体的进化命运
在墨角藻目中从单倍体到二倍体性别系统的转变
图5 从单倍体到二倍体性别系统的转变
结论
在本研究中，我们重建了褐藻U/V系统的进化历史，并提出了单倍体性染色体进化的假设模型（图6）。褐藻的U/V染色体起源于一个包含MIN和其他重要基因的祖先常染色体，这些基因后来构成了祖先的SDR（性别决定区）。该区域经历了一次倒位事件，开启了U和V染色体之间SDR的分化。随后，SDR通过转座子（TEs）的积累和在每个藻类谱系中发生的嵌套倒位事件而扩展，吞并了先前包含在同源区（PARs）中的基因。SDR大小的增加还可能是由于从常染色体获得基因的结果。这些常染色体基因可能处于性别拮抗选择的压力下，通过将这些位点完全与性别连锁来解决冲突，但对于其中一部分基因，它们在进入SDR后才获得了与性别相关的功能。随着每个褐藻谱系的进化，SDR的扩展与性别二态性的增强呈正相关，且与性别相关的基因保留在SDR中。
可能是转座子（TEs）的持续扩展增加了性染色体从DNA转座子中获取转录基序的可能性，使新的基因间序列获得了转录活性。这种转座子扩展可能会受到抑制染色质标记招募和随后的异染色质化的限制，这间接减少了性染色体中的DNA修复水平，并进一步促进了新出现的族系特有基因（TRGs），其中一些是潜在的新生基因或非编码转录本，通过代际拮抗选择被保留下来。
当物种向雌雄同体或XX/XY系统转变时，U/V性染色体的衰退就发生了。雌雄同体的转变是通过在单倍体雄性基因背景下导入雌性SDR基因实现的。在衍生的XX/XY系统中，来自祖先V性染色体的保守性别决定基因（MIN）不再是主要的雄性决定因子，并且已在性别决定层级中下移。最后，前性染色体（ex-sex chromosomes）逐渐失去了其作为U/V性染色体的基因组和进化特征，例如转座子的积累和年轻的族系特有基因（TRGs）的富集，因为在这些基因组区域中重组恢复了。
图6 U/V性染色体的假想演化模型
Cite
Origin and evolutionary trajectories of brown algal sex chromosomes
Josue Barrera-Redondo, Agnieszka P Lipinska, Pengfei Liu, Erica Dinatale, Guillaume Cossard, Kenny Bogaert, Masakazu Hoshino, Rory Craig, Komlan Avia, Elena Avdievich, Goncalo Leiria, Daniel Liesner, Remy Luthringer, Olivier Godfroy, Svenja Heesch, Zofia Nehr, Akira F Peters, Galice Hoarau, Gareth A. Pearson, Jean-Marc Aury, Patrick Wincker, France Denoeud, J Mark Cock, Fabian B. Haas, Susana M Coelho
bioRxiv 2024.01.15.575685; doi: https://doi.org/10.1101/2024.01.15.575685
