乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤，在我国，乳腺癌患病率逐年提高，2022年新增数量35.7万例，相比欧美女性，我国乳腺癌发病年龄呈年轻化趋势，平均诊断年龄为45~55岁，低于欧美的60~64岁，更多的乳腺癌患者被诊断时还在工作年龄。在经济负担方面，2010—2019年中国女性乳腺癌诊疗例均医疗费用2.1万~3.9万元，2018年中国乳腺癌治疗费用达252.4亿元，占全部肿瘤治疗费用的6.4%。在带来经济负担的同时，乳腺癌患者及其家庭也会因疾病和就诊带来劳动力损失，乳腺癌患者经治疗后重返工作的比例也仅有44.6%。因此，通过科学的预防手段从源头上降低乳腺癌患病率，对减少乳腺癌对个人、家庭及社会的抗癌负担至关重要。
中山大学附属肿瘤医院 唐军教授
一、乳腺癌的风险因素
乳腺癌的相关危险因素可以分为不可改变危险因素和可改变危险因素两大类。不可改变危险因素包括性别与年龄、乳腺癌家族史、基因突变、致密型乳腺、乳腺良性疾病史、10~30岁胸部射线暴露史。一级亲属（母亲、女儿、姐妹）有乳腺癌的女性乳腺癌患病率更高，一级亲属患乳腺癌人数越多、患病年龄越早，乳腺癌的风险越高。5%~10%的乳腺癌由基因突变导致，目前已报道的与乳腺癌患病风险增加的基因包括BRCA1、BRCA2、PALB2、TP53、CHEK2、PTEN、ATM、BARD1、MSH6、RAD51C、RAD51D、STK11和NF1等，如BRCA1和BRCA2突变携带者70岁时乳腺癌累积发病风险可高达40%~87%和27%~84%。目前中国女性乳腺癌预防专家共识推荐：（1）家族中有已知的BRCA基因突变、1例以上直系亲属50岁前或2例以上旁系亲属患有乳腺癌或卵巢癌；（2）发病年龄＜45岁、46~50岁患病且有第二原发乳腺癌或直系亲属乳腺癌；（3）60岁以下三阴性乳腺癌患者行BRCA1/2致病突变基因检测。根据钼靶摄影中乳腺的腺体组织占乳腺总体积的比例可将乳腺分为脂肪型、少量纤维腺体型、多量纤维腺体型、致密型4种类型，一项纳入189 609例患者的队列研究中位随访5.6年发现，乳腺密度高的女性乳腺癌患病风险更高，致密型乳腺的女性乳腺癌发病风险是脂肪型乳腺的2~3倍。乳腺良性疾病史也与乳腺癌发病风险增加相关，有乳腺不典型增生病史的女性乳腺癌患病风险为常规人群的4倍，既往患小叶原位癌的女性其10年累积乳腺癌发病风险为11.3%。
可改变危险因素包括生育与哺乳、激素替代治疗、肥胖、饮食和运动。初胎生育年龄小于25岁、产次≥2次、孕周≥34周、母乳喂养时长≥1年的女性乳腺癌患病风险更低。激素替代治疗（补充雌激素和孕激素）可用于缓解更年期不适症状，然而激素替代治疗女性乳腺癌发病风险尤其是Luminal A亚型乳腺癌发病风险显著增高，且风险增高程度与激素替代治疗时长相关，因此目前指南推荐：除非严重更年期症状，不建议围绝经女性使用激素替代治疗，如使用，尽量控制在1年以内。在绝经后女性中，身体体质指数（BMI）越高的女性乳腺癌风险越高，即使是BMI正常的绝经后女性，体内脂肪水平越高，乳腺癌风险也更高。饮食运动控制可降低BMI及体脂率，降低乳腺癌风险。一项大型荟萃分析研究显示，摄食蔬菜、水果、豆制品，限制饮酒量可降低乳腺癌发病风险，每天步行超过1小时以上或同等强度的运动可以使乳腺癌长期患病风险降低23%。
二、乳腺癌的化学预防
1976年，Michael Sporn医生首次提出通过药物降低疾病发生风险的化学预防概念。1998年，NSABP P-1研究在13 388例乳腺癌高危女性中，探索了口服20 mg/d他莫昔芬5年对比安慰剂后乳腺癌发生率的区别，结果显示他莫昔芬可降低乳腺癌发生率50%。在该研究的基础上，美国食品药品监督管理局批准将他莫昔芬用于预防乳腺癌。后续的MORE研究发现口服60 mg/d雷洛昔芬4年也可显著降低乳腺癌的发生率，雷洛昔芬组相比安慰剂组乳腺癌风险比0.24。NSABP STAR研究进一步发现，口服他莫昔芬的女性相比雷洛昔芬浸润性乳腺癌患病率更低。IBIS-Ⅱ研究和MAP.3研究探索了在乳腺癌高危患者中口服芳香化酶抑制剂对降低乳腺癌发生率的作用。相比安慰剂组，IBIS-Ⅱ研究发现口服5年1 mg/d的阿那曲唑女性的乳腺癌发病可从4%降低至2%（中位随访5年），MAP.3研究发现口服3年25 mg/d的依西美坦可使浸润性乳腺癌年均发病率降低65%。尽管他莫昔芬可降低乳腺癌发病风险，其同时会增加子宫内膜癌、肺栓塞、白内障发生风险。因此，HOT研究和TAM-01研究探索了低剂量他莫昔芬在预防乳腺癌中的作用，5 mg/d他莫昔芬仍可降低乳腺癌尤其是ER阳性乳腺癌的发生率，因此当前指南推荐，使用20 mg/d他莫昔芬如出现副反应，可考虑改用低剂量他莫昔芬。
三、乳腺癌风险模型及高危人群
精准识别乳腺癌危险人群是精准指导乳腺癌预防的前提，乳腺癌风险评估模型可纳入多个乳腺癌风险因素进行综合量化评估，协助进行乳腺癌风险分层，目前使用最广泛的是Gail模型。Gail模型包含年龄、初潮年龄、初产年龄、一级亲属乳腺癌史、乳腺活检病史和种族等信息，可评估5年内乳腺癌发病风险，5年内乳腺癌发病风险≥1.67%即为高风险。一项荟萃分析发现Gail模型在中国女性乳腺癌预测中敏感性达62%，特异性可达95%。
目前，已有美国国立综合癌症网络降低乳腺癌风险指南，美国预防医学服务工作组、中国女性乳腺癌防治预防专家共识等多个指南发布，这些指南对乳腺癌高风险人群定义大致相同，如中国女性乳腺癌预防专家共识将（1）具有明确的乳腺癌遗传倾向：1级亲属50岁前患乳腺癌或卵巢癌，≥2个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌，一级亲属携带BRCA突变基因；（2）既往经乳腺活检证实为不典型增生或小叶原位癌的患者；（3）30岁前有胸部放疗史；（4）Gail模型评估为高危（≥1.67%）定义为乳腺癌高风险人群，推荐进行乳腺癌风险干预。在具体干预方式上，NCCN指南强调应充分评估个体情况，考虑生活方式调节、化学药物预防、预防性乳房切除等多种方式，制定个体化乳腺癌风险干预方案。
四、我国乳腺癌预防现状
我国乳腺癌预防目前主要为门诊就诊后的“机会性评估”模式，乳腺癌风险评估及干预尚在起步阶段，在实际临床实践中开展不多，目前使用的乳腺癌风险评估模型及干预措施主要基于国外研究结果，缺乏基于中国人群的乳腺癌防治相关数据库及原创研究。2021年，国家卫生健康委发布《乳腺癌筛查工作方案》，提出到2025年底适龄妇女乳腺癌防治核心知识知晓率达到80%以上的目标；2022年，中国研究型医院学会首次发布中国女性乳腺癌预防专家共识，我国乳腺癌预防工作逐渐起步。
五、小结
乳腺癌对个人、家庭及社会带来沉重的疾病负担，但其可防可治，有效识别乳腺癌高风险人群，通过生活方式调节等途径影响可改变危险因素，联合化学预防综合降低乳腺癌患病率，可从根本上减少乳腺癌的危害。
撰稿丨中山大学附属肿瘤医院 唐军教授
编辑丨冯熙雯
审核丨卢璐
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