肿瘤的治疗手段不断丰富,但药物性肝损伤已成为肿瘤治疗过程中的重要并发症。了解肿瘤治疗相关药物性肝损伤(DILI)的特点和管理策略对于优化肿瘤治疗效果、保障患者安全具有关键意义。
山东省肿瘤医院 刘波教授
一、发病现状
在中国,抗肿瘤药物导致的DILI占比达8.34%,传统中药和保健品、抗结核药物、抗肿瘤药物或免疫调节剂是主要的可疑药物。随着肿瘤免疫检查点抑制剂(ICI)和抗体偶联药物(ADC)等新型抗肿瘤药物的广泛应用,DILI的发生率和复杂性进一步增加。
二、常见病因
1.ICI
包括PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在内的ICI在肿瘤免疫治疗中广泛应用。其诱发的免疫相关肝毒性是重要的DILI类型。美国食品药品监督管理局注册临床试验显示,不同ICI相关肝毒性发生率有所差异,且严重程度不等,少数患者可发展为暴发性肝衰竭。
2.ADC
ADC作为新兴的肿瘤治疗药物,已上市的多种药物存在肝毒性风险。国内已上市的5种ADC肝损伤总体发生率为5%~55.3%,≥3级的发生率为0.4%~26.3%。
三、发病机制
1.ICI相关肝损伤
ICI诱导的免疫激活不仅针对肿瘤细胞,还可能导致对自身细胞的耐受性丧失,免疫细胞过度激活和细胞因子过度分泌,引起肝脏微环境变化,导致肝毒性。常见肝实质局部坏死伴CD8+T细胞为主的细胞浸润,多种免疫细胞可能参与其中。
2.ADC相关肝损伤
ADC的连接子不稳定或特殊因素可导致有效载荷提前释放,引起脱靶相关性不良反应。如T-DM1通过依赖于HER2/CKAP5依赖途径诱导细胞毒性,可能导致肝损伤。
四、诊断
1.临床症状
患者可能出现乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛、上腹不适、黄疸、皮疹、发热等症状,但部分患者可能无症状,仅表现为实验室检查异常。
2.实验室检查
包括谷丙转氨酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、总胆红素等指标的检测,依据相关标准对肝损伤进行分级。
3.影像学检查
腹部增强核磁共振或CT检查有助于评估肝脏形态、结构及有无肿瘤转移等情况,对于诊断和鉴别诊断具有重要意义。
五、治疗
1.ICI相关肝损伤的治疗
根据肝损伤分级采取不同措施。1级可继续免疫治疗并定期监测肝功能;2级需暂停ICI治疗,增加肝功能监测频率,必要时给予糖皮质激素治疗;3/4级应永久停用ICI,并使用糖皮质激素治疗,若3 d后肝功能无改善,可加用吗替麦考酚酯等免疫抑制剂。
2.ADC相关肝损伤治疗
一旦确诊,应及时停用可疑药物,根据肝损伤程度给予相应支持治疗,密切监测肝功能指标,必要时采取保肝、降酶等治疗措施。
六、结论
肿瘤治疗相关DILI是一个复杂且重要的临床问题。深入了解其发病机制、准确诊断并采取有效的治疗和管理措施,有助于降低DILI的发生率和严重程度,提高肿瘤患者的生活质量和治疗效果。未来还需要进一步开展研究,持续优化诊疗策略,为肿瘤患者的安全治疗提供更有力的保障。
撰稿丨山东省肿瘤医院 刘波教授
编辑丨冯熙雯
审核丨卢璐
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