年度进展丨狄文教授：穿越风暴的生命之旅—— 2024年度妊娠合并免疫系统疾病诊治进展

系统性红斑狼疮（SLE）是妊娠期最复杂的免疫性疾病之一，其活动性与妊娠不良结局密切相关，如妊娠高血压、胎盘功能障碍和早产，并可直接危及胎儿健康。流行病学数据显示，SLE发病率为5.14/10万人，患病率为43.7/10万人，亚洲患者比例较高。这一分布特点为精准诊治提供了重要线索。

目前，产科对妊娠合并SLE的诊疗目标是控制母体的疾病活动，降低妊娠并发症风险，确保胎儿健康发育，并减少治疗对胎儿的不良影响。有生育意愿的SLE患者应在病情稳定且完成孕前咨询和风险评估后备孕。指南建议满足以下条件后可妊娠：SLE病情稳定≥6个月，每日口服泼尼松≤15 mg，停用致畸药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤等至所需时间，24 h尿蛋白≤0.5 g且无重要脏器损害。

妊娠期管理需综合监测母体疾病活动和胎儿发育。母体方面，应定期监测肾功能、尿蛋白、补体水平、抗双链DNA抗体滴度及抗磷脂抗体，评估疾病活动和血栓风险，警惕疾病复发。胎儿方面，早孕期需排查染色体异常及流产风险，并筛查抗磷脂抗体综合征；中孕期需通过超声监测胎儿发育和胎盘功能，对抗SSA/SSB抗体阳性患者密切监测胎儿心脏传导情况；晚孕期加强胎心监护，警惕胎儿宫内窘迫和母体并发症的发生。

药物管理方面，泼尼松维持剂量≤15 mg/d，病情稳定的患者妊娠后无需增加剂量。羟氯喹被证实可降低疾病活动及复发风险，改善妊娠结局，建议妊娠期安全使用，剂量为0.2 g/d，2次/d。抗磷脂抗体阳性患者可联合低剂量阿司匹林和低分子量肝素预防子痫前期及血栓，但需避免使用如环磷酰胺等致畸药物。

分娩时机选择对母胎安全至关重要，通常安排在妊娠37~39周。重度子痫前期、胎儿宫内窘迫、SLE活动是提前分娩的指征，可根据母胎情况选择顺产或剖宫产。围产期持续使用低分子量肝素预防血栓，并调整糖皮质激素剂量。产后6周是SLE复发高风险期，应密切监测并继续维持治疗。新生儿需警惕抗SSA/SSB抗体阳性母亲所致的新生儿狼疮综合征，并随访处理。

近年来，遗传与表观遗传机制研究加深了对SLE发病原因的认识。2023年上海交通大学医学院附属仁济医院的研究揭示了IRF8和NCF1基因突变对SLE的关键作用，为基因靶向治疗提供理论依据，也为精准医学策略奠定基础。药物研发方面，阿塞西普在改善中重度SLE患者肾功能上显示良好效果，选择性酪氨酸激酶2抑制剂Deucravacitinib可有效缓解疾病活动，为高风险妊娠提供更安全替代方案。羟氯喹剂量优化研究表明，每日维持5 mg/kg剂量能显著降低疾病复发率并减少妊娠并发症。

E-CAR-T细胞治疗的临床试验取得突破性进展。上海长征医院的一例难治性狼疮肾炎患者在回输自体E-CAR-T细胞后，尿蛋白转阴，各项指标恢复正常。这一疗法通过增强抗原识别和T细胞持续性，为难治性SLE患者带来新希望。

多学科协作和精准医学策略正推动SLE妊娠管理向更安全、更高效方向迈进，为母胎健康提供了更可靠保障。

抗磷脂综合征（APS）是一种系统性自身免疫疾病，以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，伴持续性抗磷脂抗体（aPLs）阳性。若aPLs持续性阳性，以病理妊娠为主要特征，伴或不伴血栓形成，则称为产科抗磷脂综合征（OAPS），是妊娠丢失和血栓形成的主要原因之一。

OAPS的诊治关键在于早期干预和持续抗凝治疗，以降低母体静脉血栓栓塞和动脉血栓风险，保障母体生命安全，预防母胎并发症，并改善妊娠结局和长期健康。在妊娠前，需对确诊APS患者进行全面评估，包括血栓病史、妊娠丢失史、抗磷脂抗体类型和滴度，以及是否合并其他自身免疫疾病。对存在高危因素（如三项抗体均阳性、血栓史或复发性流产）的患者应重点关注。建议妊娠前使用低剂量阿司匹林（50~150 mg/d）降低妊娠并发症风险；对于既往有血栓病史或高危患者，妊娠前可开始低分子量肝素抗凝治疗，必要时调整至治疗剂量。

妊娠期管理以低剂量阿司匹林联合低分子量肝素为标准治疗方案。妊娠早期建议继续使用低剂量阿司匹林（50~150 mg/d），同时开始联合应用低分子量肝素。对于高危患者，难治性APS（常规治疗无效，仍出现流产或胎儿宫内发育受限）应添加静脉注射人免疫球蛋白，常用剂量为400 mg/kg，每月1次。可短期使用小剂量糖皮质激素，如泼尼松（10~15 mg/d）；合并严重血小板减少或有严重APS表现的患者，必要时加用硫唑嘌呤等免疫抑制剂，或进行单次血浆置换。妊娠期并发症的预防和处理尤为重要。对子痫前期高风险患者，低剂量阿司匹林联合治疗具有显著作用，同时需密切监测胎儿发育和胎盘功能，以防止胎儿宫内发育受限或胎盘早剥。

产褥期仍需持续抗凝治疗。由于产后高凝状态持续6周，建议继续使用低分子量肝素（如依诺肝素40 mg/d）联合低剂量阿司匹林以预防血栓形成。对于既往有血栓病史的患者，低分子量肝素剂量可调整至治疗水平。若患者为剖宫产分娩或存在手术创伤风险，可在术后6~12 h恢复抗凝治疗。对高危血栓患者，可延长抗凝治疗时间，甚至考虑长期抗凝。产后母体需监测凝血功能及抗磷脂抗体水平，评估是否需要长期治疗。

2024年的研究表明，与APS相关的妊娠并发症主要源于胎盘滋养层细胞功能障碍及母胎界面的炎症，而非传统认为的血栓形成。这一发现推动了非抗凝治疗策略的发展。尽管低分子量肝素联合低剂量阿司匹林仍是APS妊娠管理的金标准，并显著降低了流产和早产率，但对顽固性APS患者，羟氯喹和他汀类药物的应用正逐步进入临床试验阶段。此外，新型补体抑制剂（如eculizumab）的研究显示出其在改善妊娠结局上的潜力，尽管其广泛应用尚需进一步验证。

基于国际大型数据库的分析明确了妊娠后血栓形成的高危因素，为高危患者提供了更精准的风险评估和干预措施。这些研究成果使OAPS的个性化管理策略取得显著进展，改善了患者母胎结局，推动了APS诊疗的发展。

类风湿关节炎（RA）在妊娠期表现出复杂的病程特点，50%~70%的患者可能因妊娠期免疫调节而缓解疾病活动，但分娩后却面临疾病反弹的风险。部分患者的病情可能会继续加重，需要积极的管理策略。

近年来的研究集中在妊娠期生物制剂（如TNF-α抑制剂、IL-6受体拮抗剂）对胎儿的安全性。结果显示，部分生物制剂在妊娠早期应用是安全的，但仍需密切随访。妊娠期药物新型补体抑制剂（如eculizumab）的优化对疾病控制和妊娠结局具有决定性作用；TNF-α抑制剂（如依那西普）的安全性进一步得到证实，为妊娠期RA活动明显的患者提供了有效的治疗选择；而传统抗风湿药物（如羟氯喹和硫唑嘌呤）的联合应用，也为患者的长期管理提供了安全可靠的方案。此外，妊娠期应避免使用甲氨蝶呤和来氟米特等可能导致胎儿畸形的药物。妊娠期RA管理不仅限于药物治疗，还应重视心理健康评估、营养支持和产后监测。

硬皮病是一种少见但严重的免疫系统疾病，其妊娠期风险主要来源于微血管病变和胎盘功能障碍。2024年，细胞治疗、免疫调节和生物标志物研究的进展使这一领域出现新的转机。

E-CAR-T细胞疗法在硬皮病治疗中的成功应用成为重大突破。一项临床试验显示，上海长征医院一例严重硬皮病患者在接受E-CAR-T治疗后，其皮肤硬化显著改善，手指血管排列重新构建，病情逆转并恢复了独立生活能力。作为一种创新性细胞疗法，E-CAR-T通过增强免疫调节功能，有效改善了微血管功能，为硬皮病合并妊娠的未来治疗提供了全新方向。硬皮病的病理机制研究表明，其主要特征为血管功能障碍和纤维化的异常免疫激活。通过检测血清中的特异性抗体（如抗拓扑异构酶Ⅰ抗体），以及影像学评估皮肤和内脏纤维化程度，诊断和监测硬皮病的准确性显著提高。此外，调控T细胞亚群（如Treg和Th17）的免疫治疗策略显示出良好潜力。

多发性硬化患者在妊娠期通常表现出疾病活动的缓解，但产后复发风险却显著增加。2024年的研究进一步明确了药物管理和母婴健康监测的重要性。妊娠期停止高效免疫调节药物可能增加复发风险，而β-干扰素等药物已被证明具有良好的妊娠安全性，为需要持续治疗的患者提供了选择。此外，对产后复发高风险患者的早期监测和干预也成为管理的核心，结合个性化随访策略，有助于降低产后疾病活动的风险并改善患者的长期生活质量。

结合近年来的研究成果，妊娠期合并免疫性疾病的治疗正在向精准化和多样化方向发展。从新型靶向药物如阿塞西普、TYK2抑制剂到免疫细胞疗法的探索，这些疗法为控制疾病活动和改善妊娠结局提供了更多选择。妊娠合并SLE是一场复杂的医学旅程，伴随着生命的挑战和希望的交织。2024年，从SLE到APS，从硬皮病到多发性硬化，基础研究和临床应用的不断进步正在为更多患者带来更安全、高效的治疗方案。免疫治疗领域的突破为改善这一患者群体的妊娠结局提供了坚实的科学基础。从精准药物到细胞疗法，从遗传标志物到表观遗传调控，我们正逐步掌握穿越风暴的航行之术。然而，这一领域仍面临诸多挑战，包括对个性化治疗策略的进一步完善和长期安全性的验证。未来，多学科协作和精准医学将成为这一领域的核心驱动力，为改善妊娠结局、提高患者生活质量注入新的活力。