猴痘:操弄基因的风琴大师

文摘   2024-09-09 10:09   日本  

各位晚上好~

前几天预告过,咱跟三个老爸实验室又狼狈为奸了!
今次这篇,其实也是跟三爸他们充电专属视频的文案!
各位不妨先欣赏一下文字版,
如果觉得精彩的话,
欢迎移步B站,投币支持三爸,以及顺便支援咱的吃烧烤大业!

丑话说在前头啊各位,今次这个话题比较深,正儿八经写的话那就是发表综述的节奏了,忒麻烦,所以这里咱尽量用一些直白的比喻和类比来说明问题,可能会因此产生一些偏差,求专业大佬放过呗。

首先,不少朋友可能会有一个刻板印象,觉得RNA病毒(比如烫嘴病毒)“突变速度更快",而包括猴痘在内的DNA病毒则"突变速度较慢"……

这个刻板印象当然大体上是对的,
但它可能也会带来一些误解,
所以咱们就从这个刻板印象入手开始八卦吧。

所以第一个问题来了:微生物为啥要突变?

大家都知道,突变这种事情,归根结底只是复制过程中的随机错误而已,而随机错误是没有方向性的。

可是随机的突变有可能带来随机的性状改变,
而形状改变会影响微生物对当前生存环境的适应性,
因此某些运气比较好的随机突变,就有可能因为更加适应环境而得到累积和固化,
(其他运气不大好的随机突变当然就是随着微生物的死亡而直接消逝啦)

综上,我们可以粗略地认为:突变是微生物应对环境变化的一种适应性演化策略。

于是第二个问题又来了:包括猴痘在内的DNA病毒"突变速度较慢",是不是就说明猴痘以及其他DNA病毒适应性演化能力较差呢?

答案显然没有这么简单……
因为没人规定微生物只能用突变这一招来实现适应性演化对不对?
或者具体来说,正痘病毒至少还有两个相辅相成的快速实现适应性演化的独门绝技。

其中第一个独门绝技,之前已经在公众号写过了,
叫做【基因丢失(gene loss)】,
或者又叫【缩减演化(reductive evolution)】。

简单来说:
  • 缩减演化本来是细菌们的常用招数,但基因组特别大的正痘病毒玩起来也毫无压力~
  • 正痘病毒天生就有一个祖传基因大礼包,里面有超过一半的基因都不影响病毒复制功能,而是专攻各种宿主免疫防御机制的附属基因;
  • 当面对环境压力时,比如说需要溢出到某一类新宿主时,正痘病毒可以丢掉一些累赘的附属基因,轻装上阵,几乎一步到位地快速完成针对特定物种的适应性演化,这就是所谓的【缩减演化】,是不是很变态?

——延伸阅读请点击下面两张截图:
↑ 拙作从猴痘人传狗事件说起

↑ 拙作《贩焦速度快过Science大半个月是一种怎样的体验?》

以上是前情提要,
下面正式介绍正痘病毒快速实现适应性演化的第二个独门绝技~
并且这个第二招,甚至比上面的缩减演化还要更骚气~

让我们回到最开始的“微生物突变”问题。

请各位思考一下:“RNA病毒突变速度更快、DNA病毒突变速度较慢”,这里的“速度”(或者更准确地说应该是“速率”),它的分母是啥?

或者说,举个例子,请各位回答一道问题(具体数字是编的,仅供示意):
假设烫嘴病毒平均每年积累70个核苷酸突变,烫嘴病毒的突变速率是猴痘病毒的7倍,请问猴痘病毒平均每年积累多少核苷酸突变?

看着挺简单的是吧?然而【猴痘病毒平均每年积累10个核苷酸突变】这个显而易见的答案,它是错的
正确的答案是:【猴痘病毒平均每年也积累70个核苷酸突变】

为啥?因为这道题有个隐藏条件:猴痘基因组大小约200kpb,烫嘴病毒基因组大小约29kpb——猴痘基因组要大7倍左右

正痘病毒的第二个绝技,背后的原理,正是基于以上思考题的解题思路发展出来的无赖策略。

具体来说,2012年那阵,犹他大学演化生物学家Nel Elde老师在Cell发了一篇大作。

——请品鉴:
↑ 标题翻译成人话:《痘病毒利用“genomic accordions”策略快速完成针对宿主抗病毒防御机制的适应性演化》

这里这个“genomic accordions”,就是正痘病毒的第二个绝技,
咱也不知道中文翻译是啥,
但accordion是手风琴的意思,在这里可以说非常传神了。

——具体来说,请品鉴:
↑ 上图是Elde老师大作的可视化提要,可以说非常传神了~

解读一下啊:
  • 已知痘苗病毒(也是一种正痘病毒,猴痘的近亲)有一个名叫K3L的基因,专门对付宿主一种名叫PKR的抗病毒防疫机制,但痘苗病毒的K3L基因需要发生某个额外的突变才能有效解决人类细胞的PKR机制(各位并不需要具体了解K3L或者PKR到底是什么,所以这里就不介绍了);
  • 于是Elde老师就拿痘苗病毒搞起了连续传代实验,观察它们如何通过喜提额外突变来搞定人类细胞PKR机制;
  • 众所周知,正痘病毒突变速率捉急,所以Elde老师他们一开始觉得,连续传代选出适应性突变这种活儿,似乎并不是痘苗病毒的长项……

  • 可令现场观众们纷纷大跌眼镜的是,痘苗病毒遭遇PKR之后,居然对K3L基因搞起了针对性扩增……扩增到了什么地步呢?最夸张的时候,整个病毒基因组变大了10%!(要知道痘苗病毒有超过200个基因!

  • 而根据上面的思考题咱们已经知道,在突变速率不变的前提下,还可以通过扩大基因组来快速选出突变……更何况这尼玛还是针对性扩增,只有K3L基因扩增了,其他基因不变!

  • 于是毫无悬念,由于培养皿里的痘苗病毒把K3L下了饺子,现场顿时出现了远超正常水平的海量K3L参与到随机突变大业中!俗话说得好,人多(基因多)力量大!所以针对人细胞PKR机制的适应性突变很快就被选出来了

  • 最骚的是,在通过下饺子战术快速完成适应性演化后,病毒又干净利落地搞起了裁军!通过之前介绍过的另一个拿手绝技【缩减演化】,畸形扩增的K3L基因很快又回到正常的大小,深藏功与名……

  • 对此,Elde老师总结曰,得亏他搞了连续传代实时跟踪,不然只看最终实验结果的话,打死他都没法留意到这先是下饺子然后辣手裁军的惊心动魄的中间过程


Elde老师这篇大作的原文传送门:doi.org/10.1016/j.cell.2012.05.049

通过以上的精彩实验,各位想必已经知道,
同属正痘病毒的猴痘近亲痘苗病毒,是善于操弄基因的风琴大师,
可以通过一种被称为“基因组手风琴”的下饺子战术来快速实现适应性突变,

那么现在的问题就变成了:
猴痘本尊有没有掌握这个骚套路呢?

——当当当当,请品鉴:
↑ 猴痘Clade IIb引爆全球之后,研究人员们第一时间搞了验证,结果简直没有悬念……

猴痘和痘苗一样,都是善于操弄基因的风琴大师啦。

最后,关于上一篇Nat Comm文章,
刚好咱有一位群友Vinod Scaria桑也写过一点介绍,
下面全文转帖过来(可能需要点开大图),
各位如果感兴趣,不妨自行机翻品鉴,
算是跟咱上边的闲扯淡做个对照呗。
(申明一嘴:咱的版本完全没参考Vinod桑的版本,如有雷同纯属撞衫)

——当当当当:




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