各位晚上好，今天开个新系列啦，但愿不会是另一个填不了的坑~
首先，今次这个新系列《蚊疫复兴》，是一个铁定会被扣钱的谐音梗~
这个烂梗的出处，是前段时间某位有才的微博网友……
——大致就是这样的，请品鉴：
↑ 咱在微博恶意贩卖蚊媒传染病焦虑现场直播……
这个系列大致想讲近几年来全世界各地多种蚊媒传染病发病率暴增的现象，
其中涉及的病原体包括但不限于：
登革热，
基孔肯雅热，
寨卡，
西尼罗河热，
东部马脑炎/西部马脑炎，
奥洛普切热等等~
在正式开始今天的八卦之前，有必要提前说明一下，蚊媒传染病的暴发涉及到多种不同外界因素，比如蚊媒密度、居住密度、气温、湿度、降雨等等，传播动力学非常复杂……咱作为流行病学纯外行，是万万不敢妄自菲薄搞归因的，所以只能把目前观察到的一些疑点或是反常数据给列举一下，姑且算是猎奇吧~
说到反常数据，咱们不妨首先走一个关于登革热的反常数据。
——请品鉴：
↑ 解说解说啊：
上图是巴铁旁遮普省2012年到2021年的登革热确诊病例数（绿色柱子，左轴）以及死亡人数（黑色曲线，右轴）；
登革热于1994年登陆巴铁，并逐渐从卡拉奇蔓延到全国。目前巴铁全境都处于登革热地方性流行状态，并且暴发规模有大小年趋势；
2019年是有史以来巴基斯坦登革热暴发最严重的一年，一共有52485人确诊，其中75人死亡；
2021年又是巴铁的一个登革热暴发大年，然而蹊跷的是，如果纵向比较2019和2021年的话，2021年的确诊病例数其实要比2019年略低，但死亡人数反而是2019年的三倍！
啧啧啧，到底是为啥呢？
这里先卖个关子，从另一个角度入手，搬运一下其他paper吧。
——请首先品鉴：
↑ 标题翻译成人话：《新加坡发现的隐性烫嘴病毒感染同时登革热血清检测假阳性病例》
事情的起因，要从上面这篇2020年初的古早paper说起，当时坡县那边意外发现，有登革热疑似病例的快速血清抗体检测居然出现了假阳性，并且还不是孤例——这种情况连续出现了两次——后来才知道，这两位革登热抗体假阳性的病例，原来是喜提烫嘴病毒感染……他们觉得这事儿挺新奇的，于是顺手就水了一篇Lancet ID
——请继续品鉴：
↑ 标题翻译成人话：《发生在亚洲的登革热和烫嘴病毒之间的血清学交叉反应与共感染：来自印尼的经验》
上面这篇2020年底的case report，说的是印尼巴厘岛那边先后揪出来三个独立的登革热确诊病例，其中两个病例的血清样本做登革热抗体检测和烫嘴病毒抗体检测都是阳性，说明有可能发生了共感染——但蹊跷的是，这两位的烫嘴病毒PCR检测却翻来覆去都是阴性……因此研究人员开始怀疑：烫嘴病毒跟登革热病毒之间是不是存在交叉抗体抗原反应？
——请再品鉴：
↑ 标题翻译成人话：《针对烫嘴病毒刺突蛋白S1亚基RBD结构域的抗体对登革热有交叉反应，并可阻碍登革热发病》
快进到2022年中旬，也就是巴铁那边发现病死率异动的几乎同期，南波湾那边某团队也注意到了越来越多的烫嘴病毒跟登革热病毒可能存在交叉免疫的个案，于是搞了个动物模型实验，并确认了——针对烫嘴病毒刺突蛋白S1结构域的IgG抗体，也能针对登革热病毒E基因及NS1基因有交叉反应。
——请接着品鉴：
↑ 标题翻译成人话：《烫嘴病毒感染者血清可以交叉中和登革热病毒，一项登革热病毒中和测定结果》
在南波湾这边研究结果发表的几乎同时，印度那边某团队更进一步，用烫嘴病毒感染者血清和登革热活病毒复制出了交叉中和免疫的结果……至此，两种病毒之间存在交叉抗体抗原反应这一点基本就算是实锤了~
不过需要吐槽的是，南波湾团队似乎忘了登革热的当家本领，当时居然还抱有这样一种乡愿，期望这种不同病毒之间的交叉中和反应有助于阻止登革热发病……可以说是相当naive了。
这里需要插播一个含焦量略高的基本概念，也就是ADE效应，或者用中文来说就是【抗体依赖增强效应】。
——请品鉴：
↑ 简单用人话来总结：
所谓ADE效应，就是对于有多种血清型的病原体来说，针对血清型A的中和抗体不但没法中和血清型B，反而会摇身一变成为带路党，带领血清型B长驱直入，感染更多的细胞；
具体到登革热这个例子里，登革热有四种血清型，首次感染任一血清型后症状一般都比较轻微，并且产生的中和抗体会起到针对这一血清型的长久保护作用，但如果重复感染其他血清型，则之前的抗体就会变成带路党……
所以情况就是这么个情况，南波湾团队发现烫嘴病毒抗体跟登革热病毒有交叉反应之后，没有第一时间想到抗体货不对板立马变身带路党的可能性，反而在进行实验验证之前就把“阻止登革热发病”的猜想放在标题里，这就很难评……
OK，现在让我们回到巴铁的那篇paper。
巴铁显然是知道烫嘴病毒抗体跟登革热存在交叉反应这一前沿动态的，并且他们也不像南波湾同行那样傻白甜，而是一开始就联想到了最坏的可能性。
——具体请品鉴：
↑ 标题翻译成人话：《烫嘴病毒既往感染对登革热死亡率的影响，一项来自巴铁的初步报告》……上图高亮部分复读一下：
测序结果显示，巴铁从2017年到2021年都流行的同一种登革热血清型（DENV-2），其中2021年测序记录当中，DENV-2占比甚至超过99%。所以基本可以排除血清型转换导致大规模ADE造成死亡率增加的可能性（更不要说同血清型还理应有一定保护效力才对！）；
巴铁显然是不怕烫嘴的……他们居然又回头去查了2021年所有227名登革热死亡病例的烫嘴病毒既往感染史！
结果……这227名登革热死者当中，高达71%有过烫嘴病毒既往感染史，其中45%甚至有PCR检测实锤（另有26%则是临床确诊）；
而作为对比，截止2021年底，整个巴铁只有不到130万人烫嘴病毒PCR检测阳性，或者说PCR检测累计阳性率不到1%。
45% VS 1%，反不反常？
最后，印度人立功了。
——请品鉴：
↑ 标题翻译成人话：《烫嘴病毒抗体对登革热病毒有交叉免疫，并增强革登热病毒感染》
简单来说就是，去年年底，印度某团队用体外实验，在某细胞系里证实了这种交叉反应引起的ADE效应，并发了一篇预印本。
当然啦，又是印度团队又是体外实验又是预印本，按说看个热闹就行的……但万万没想到的是，就在前几天，这篇预印本居然更新了。
这个印度团队居然在时隔一年之后，补上了小鼠模型试验结果，在小鼠身上验证了烫嘴病毒既往感染产生的抗体导致续发登革热感染ADE效应。
具体来说：有烫嘴病毒既往感染史的小鼠，继续感染登革热病毒后，血清、脾脏和肝脏的登革热病毒载量全部高于对照组
——就是这个造型，请品鉴：
……
……
啧啧啧，这下子有意思啦！
最后申明一嘴，以上实锤程度应该还是不够，至少还需要前瞻性队列研究这种程度的实锤，最好再多来几次的重复研究验证……现在各位不妨一边注意灭蚊一边先吃瓜吧。
上面提到的文献传送门：
DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30158-4
DOI: 10.1016/j.ijid.2020.10.043
DOI: 10.3389/fimmu.2022.941923
DOI: 10.1016/j.jinf.2022.01.027
DOI: 10.1101/2023.10.09.557914
