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传统动物实验和二维细胞模型限的局限性限制了其在基础研究和临床转化应用中的发展。器官芯片可通过对物理和生化微环境，以及细胞图案化等的精确调控来模拟人体组织/器官的关键结构特征和功能。在此，我们介绍了器官芯片领域的最新进展，包括肺、肠道、心脏、肝脏、血管和多器官芯片。此外，综述了其在药物开发和个性化医疗等方面的潜在应用。最后，我们从技术发展和商业化角度总结了目前面临的挑战和机遇。
中文题目：试药替身，精准医疗新选择！
英文原题：Advances in human organs-on-chips and applications for drug screening and personalized medicine
通讯作者：王晓林，上海交通大学
毛红菊，中国科学院上海微系统与信息技术研究所
第一作者：周晨阳，上海交通大学
关键词：微流控；器官芯片；药物筛选；个性化医疗
什么是器官芯片技术？器官芯片的构建因素包括什么？
器官芯片是集微纳加工、组织工程、干细胞生物学等学科交叉的新兴技术。其目的在于片上复制体内生理微环境以及精确调控细胞图案化来模拟人体组织器官的特定结构和功能。
器官芯片的构建因素包括细胞因素、机械因素和生化因素。细胞因素主要包括细胞来源、细胞三维拓扑排列等，机械因素主要包括生理性应力和应变，生化因素涉及各种生化因子的浓度梯度等。
目前器官芯片的主要应用有哪些？
目前器官芯片的主要应用有两个方面。首先是临床前药物开发，其主要有三个阶段。第一阶段是早期药物发现，包括靶点识别、疾病建模和药物筛选。第二阶段是临床前筛选和测试，进行化合物优化和药代动力学/药效动力学（PK/PD）研究。最后的临床前测试和转化阶段包括药物毒性和药效验证。器官芯片技术可以实现全过程参与。目前，学者们已经开发了许多靶器官模型来模拟生理/病理相关疾病，并用于临床前药物测试。同时，构建了具有肝、肾、皮肤、肠道等关键器官的多器官芯片系统，用于PK/PD研究。
另一个应用是个性化医疗。从人源性肿瘤或hi-PSCs的体外分化培养的类器官模型保留了各自器官的关键结构和功能。因此，通过将患者来源的细胞或类器官与器官芯片技术相结合，可以反映患者相关的生理学和病理学，加速临床前研究中的药物筛选和靶向治疗评估。此外，使用类器官芯片的个体药物敏感性测试可以帮助减少患者试药产生的不必要毒副作用。
未来如何构建更加精准、更加仿生的器官芯片模型？
器官芯片的发展方向之一是更准确地模拟生物微环境。首先，我们可以对细胞外基质进行准确还原。例如，经典双层屏障类芯片使用多孔膜作为上皮细胞-内皮细胞界面材料，这种超生理硬度的材料不利于细胞培养出体内的表型；体内细胞外基质具有丰富的成分，如胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖等，而体外三维培养时使用的水凝胶成分相对单一。其次，我们也可以复制体内丰富的细胞成分。例如，体内肿瘤微环境包含肿瘤细胞、间充质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞等。
多器官芯片系统能模拟人体内器官之间的复杂动态相互作用，但距离定量反映人体生理学还有差距。首先，需要开发一种通用培养基来支持系统中各个器官生长。然而，在以前的模型中使用混合培养基来平衡系统功能和实验成本。其次，我们也可以通过模块化设计，特定器官在单独腔室中培养，通过模块之间连接的工程血管来实现器官相互作用。模块化设计也为异速生长问题提供了解决方案。此外，考虑相对器官大小、血流速度、细胞数量和细胞类型比例影响，设计相应的“缩放”策略有助于把器官芯片实验结果转化为对人体反应的预测。
图1 多器官芯片系统
未来器官芯片技术如何更好地向产业化发展？
从芯片提供商的角度来看，器官芯片的大规模制造需要涉及新材料开发和制造工艺。从终端用户的角度来看，器官芯片技术需要更加注重自动化和易用性要求，有必要在器官芯片上集成配套的自动化设备和新型传感系统。从监管机构和临床使用者的角度来看，器官芯片技术的流程标准化和体外体内模型试验结果匹配至关重要。因此，未来器官芯片技术的产业化发展，需要多学科人才和多部门协调共同努力。
主要作者简介
王晓林 博士，现任上海交通大学电子信息与电气工程学院微纳电子学系副研究员。研究方向为基于微流控技术的器官芯片/类器官构建及其应用，微纳机器人及其生物医学应用。主持国家自然基金3项。共发表一作或通讯作者SCI期刊论文20余篇，申请发明专利10余项。
毛红菊 中国科学院上海微系统与信息技术研究所传感技术联合国家重点实验室研究员，主要从事微纳生物传感器及微流控芯片技术在生物交叉领域研究。近年来发表文章100余篇，申请或授权专利50余项，参编中英文专著及教材5部。
周晨阳 上海交通大学电子科学与技术在读博士生，主要研究方向为微流控技术和器官芯片。
引用本文
Chenyang Zhou, Zhangjie Li, Kangyi Lu et al., Advances in human organs-on-chips and applications for drug screening and personalized medicine. Fundamental Research, doi.org/10.1016/j.fmre.2023.12.019.
原文链接（复制到浏览器中查看）：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325824000530
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