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己糖胺生物合成途径（Hexosamine biosynthetic pathway, HBP）生成的UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP-N-acetylglucosamine，UDP-GlcNAc）可由唯一的O-GlcNAc转移酶（O-GlcNAc transferase，OGT）将其转移到对应靶蛋白质丝氨酸/苏氨酸残基上，从而发生氧连接的N-乙酰葡糖胺（O-linked β-N-acetylglucosamine, O-GlcNAc）修饰。该修饰可与多种翻译后修饰产生串扰，比如磷酸化修饰和泛素化修饰，将代谢与细胞信号转导耦合在一起，协调多种生物进程。本文研究了YTHDC1的糖基化修饰的功能，发现其与同源重组修复密切相关，该研究为发现新的DNA损伤修复的机制提供了新思路。
中文题目：探索细胞内糖基化调控同源重组修复
英文原题：DNA damage-induced YTHDC1 O-GlcNAcylation promotes homologous recombination by enhancing m6A binding
通讯作者：李 静，首都师范大学
吴 琛，河北大学
王晓辉，中科院长春应用化学研究所
第一作者：李梦瑶，河北大学
关键词：YTHDC1；糖基化；DNA损伤修复；同源重组；m6A
1. YTHDC1是啥？
N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine, m6A）修饰是一个动态可逆的过程，YTHDC1作为位于细胞核的m6A读码器，主要负责mRNA核输出、选择性剪接、mRNA稳定等过程。最近的一项研究表明YTHDC1能够被募集至DNA损伤位点，说明YTHDC1参与DNA损伤修复。
2. YTHDC1什么时候发生O-GlcNAc糖基化修饰？
本研究发现诱导DNA损伤的药物Zeocin处理明显增强YTHDC1的糖基化水平，说明糖基化修饰与YTHDC1介导的DNA损伤修复之间存在联系。通过质谱鉴定，作者发现糖基化位于S396。
3. YTHDC1糖基化有啥作用？
磷酸化的H2AX为DNA损伤位点的标记物。用糖基转移酶OGT的抑制剂可以抑制YTHDC1与磷酸化的H2AX的共定位，同时糖基化位点突变体YTHDC1-S396A不能与磷酸化的H2AX形成共定位，表明O-GlcNAc糖基化修饰对YTHDC1招募至损伤位点是必需的。
4. YTHDC1糖基化与相分离有什么关系？
在FRAP实验中，YTHDC1-WT荧光恢复速度比S396A慢，这与之前报道的糖基化抑制相分离一致。然而，在Zeocin诱导DNA发生损伤的情况下，YTHDC1-WT的FRAP恢复速度与S396A相近，表明DNA损伤诱导的YTHDC1糖基化增强与m6A的结合能力，进而促进相分离。
5．YTHDC1糖基化促进同源重组修复：殊途同归
如图1所示，本研究发现DNA损伤会诱导YTHDC1的糖基化，该修饰一方面促进下游重组酶的招募，一方面促进相分离，从而从两方面促进同源重组修复。
图1 DNA损伤时YTHDC1发生O-GlcNAc糖基化修饰，并通过招募下游的重组酶和促进相分离来促进同源重组修复
主要作者简介
李静 首都师范大学教授。本科毕业于北京大学，博士毕业于耶鲁大学。担任国家重点研发项目会评专家，中国生物物理学会糖生物学分会委员。发表Nat. Commun., Oncogene，JCI Insight, JBC等论文30余篇，曾获得霍英东教育基金会青年教师三等奖，北京市科技新星等奖项。
李梦瑶 河北大学硕士生。多次获得河北大学研究生奖学金，以第一作者以及参与作者发表论文两篇。
引用本文
Mengyao Li, Jie Li , Yibo Wang et al., DNA damage-induced YTHDC1 O-GlcNAcylation promotes homologous recombination by enhancing m6A binding, Fundamental Research, doi.org/10.1016/j.fmre.2023.04.017
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325824000025
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