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通过“自下而上”合成法制备得到NiCoTi-LDH纳米片。在酸性环境中，NiCoTi-LDH纳米片在激光照射下表现出氧空位促进的电子空穴分离和光生空穴诱导的不依赖于O2的活性氧生成，实现了原位pH响应的光动力治疗（PDT）。光生电子进一步引起Co3+和Co2+的有效转化，催化H2O2发生Fenton反应释放羟基自由基（∙OH），实现化学动力治疗（CDT）。所制备的NiCoTi-LDH纳米片表现出氧空位促进的PDT/CDT协同性能，为选择性肿瘤消除提供了一种新的治疗策略。
中文题目：三元NiCoTi水滑石高效抗肿瘤
英文原题：Ternary NiCoTi-layered double hydroxide nanosheets as a pH-responsive nanoagent for photodynamic/chemodynamic synergistic therapy
通讯作者：谭超良，香港大学
梁瑞政，北京化工大学
翁习生，北京协和医院
第一作者：胡婷婷，香港大学
周 战，洛阳师范学院
关键词：水滑石；光动力治疗；化学动力治疗；氧空位；pH响应
背景介绍
化学动力疗法（CDT）是一种新兴的癌症治疗方式，因其侵袭性小、肿瘤特异性强、副作用小而受到广泛关注。CDT利用Fenton或类Fenton反应催化内源性H2O2产生高氧化性羟基自由基（∙OH），从而诱导癌细胞凋亡或坏死。然而，CDT的疗效受到Fenton反应效率低的限制。为达到预期的抗肿瘤效果，CDT通常需要与其他治疗方法联合使用。光动力疗法（PDT）是另一种基于活性氧（ROS）的治疗方式，具有高选择性和时空准确性，不易出现耐药性。PDT利用光激发光敏剂生成ROS，包括∙OH、超氧自由基（·O2−）和单线态氧（1O2）。据报道，紫外/可见光照射可提高Fenton反应中∙OH的生成效率，以增强CDT的抗肿瘤作用。因此，CDT和PDT的联合是一种增强抗癌性能的有效策略。然而，大多数已报道的用于CDT/PDT协同治疗的纳米剂通常组成复杂，存在潜在的生物安全性隐患。因此，开发单一智能纳米剂用于实现协同CDT/PDT尤为迫切。
研究成果
香港大学谭超良教授、北京化工大学梁瑞政教授和中国医学科学院北京协和医院翁习生教授联合报道了一种三元NiCoTi-LDH新型纳米剂用于pH响应的CDT/PDT协同治疗（图1）。所制备的NiCoTi-LDH纳米片粒径均匀，分散稳定性良好（图2）。在酸性环境下，NiCoTi-LDH纳米片发生刻蚀产生大量氧空位（OVs），其有利于光激发下电子-空穴对高效分离。外加激光辐照时，NiCoTi-LDH纳米片可以用作pH响应的光敏剂，产生光生空穴诱导的不依赖O2的ROS。生成的光电子可以诱导Co3+和Co2+之间的有效转化，进一步促进NiCoTi-LDH纳米片发生Fenton反应催化H2O2生成高毒性的∙OH（图3）。此外，NiCoTi-LDH纳米片催化ROS生成的能力显著优于已报道的无机TiO2光敏剂。细胞和活体实验表明，NiCoTi-LDH纳米片在外加激光照射下可通过CDT/PDT协同治疗诱导有效的细胞凋亡（图4），并显著抑制肿瘤生长（图5）。
图1 pH响应型NiCoTi-LDH用于PDT/CDT协同治疗示意图。
图2 NiCoTi-LDH纳米片的(a)HRTEM图像，(b)EDX mapping，(c)AFM图像，(d)XRD图谱，(e)在水、PBS和DMEM培养基中的粒径分布及(f)7天稳定性试验，在pH = 7.4, 6.5和5.4时的(g) Ni 2p，(h) Co 2p和(i) Ti 2p XPS光谱。
图3（a-c）NiCoTi-LDH纳米片在不同pH缓冲液中和不同条件下的DMPO/·OH的ESR光谱；（d-f）NiCoTi-LDH纳米片在不同pH缓冲液中的晶格条纹（白色虚线圈表示晶格缺陷）；（g）NiCoTi-LDH纳米片（pH值为7.4、6.5和5.4）的傅立叶变换Co k边EXAFS光谱；（h）归一化Ti K-edge XANES光谱和（i）傅立叶变换Ti k边EXAFS光谱。
图4 (a) NiCoTi-LDH纳米片在HeLa细胞内摄取的荧光图像。NiCoTi-LDH纳米片在缺氧(b)中性(pH 7.4)和(c)酸性(pH 6.5)条件下的细胞毒性以及(d)相应的Calcein-AM/PI染色图像；(e)NiCoTi-LDH纳米片孵育后细胞的DCFH-DA染色图像；(f)不同处理后溶酶体完整性AO染色CLSM图像；(g)缺氧(pH 6.5)条件下NiCoTi-LDH纳米片孵育的细胞线粒体膜去极化。
图5 NiCoTi-LDH纳米片的(a)血液循环时间和(b)生物分布；(c)不同处理后小鼠肿瘤生长曲线；(d)不同时间点小鼠的代表性照片和(e)第16天相应的肿瘤图像；(f)治疗16天后各组小鼠肿瘤组织切片的DHE染色和(g) H&E及TUNEL染色结果。
未来方向
本工作报道了一种新的pH响应型无机纳米剂，具有氧空位促进的协同CDT/PDT性能，为设计高效多功能生物医学纳米剂提供了一种潜在的吸引力策略。基于LDH材料的pH响应性，有望利用酸刻蚀处理LDH，获得富含氧空位的系列LDH材料，拓展其在生物医学领域的应用。
主要作者简介
谭超良 香港大学电机电子工程系助理教授，主持国家自然科学基金优秀青年基金项目。研究涉及二维材料、生物纳米材料和纳米医学等多学科交叉领域。在Nat. Nanotechnol.、Nat. Rev. Mater.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、Adv. Mater.、J. Am. Chem. Soc.等期刊发表SCI论文180余篇，40篇入选ESI高被引论文。
梁瑞政 北京化工大学教授。主持国家自然科学基金优秀青年科学基金项目。近年来开展层状水滑石基生物医用材料的基础和应用基础研究。以第一作者或通讯作者在Nat. Commun.、Adv. Mater.、Chem. Soc. Rev.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.等刊物发表SCI论文66篇。10篇入选ESI高被引论文，3篇入选热点论文。
翁习生 北京协和医院外科学系主任，教授博导。承担国家863重大专项，国家自然基金重点项目等多项科研课题，发表学术论文250余篇。获国家科技二等奖1项，省部级一等奖2项，省部级二等奖3项，国家专利50余项。获国务院中青年突贡专家和人社部百千万人才专家。
胡婷婷 香港大学博士后研究员。2018-2023年于北京化工大学硕博连读。主要开展水滑石（LDHs）基生物材料用于癌症诊断和治疗研究。目前以第一作者（含共一）在Nat. Commun.、Adv. Mater.、Chem. Soc. Rev.、Sci. Bull.、Adv. Sci、Small等刊物发表SCI论文20篇，5篇入选ESI高被引TOP 1%论文，1篇入选热点论文。
周战 洛阳师范学院副教授，河南省高校科技创新人才。主要从事二维层状纳米材料的结构调控及生物应用研究。近年来在Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Natl. Sci. Rev.、ACS Nano、Small、Adv. Healthc. Mater.等期刊上发表论文30余篇，其中8篇入选ESI高被引。主持国家自然科学基金项目1项、省部级项目4项。
引用本文
Tingting Hu, Zhan Zhou, Jiajia Zha et al., Ternary NiCoTi-layered double hydroxide nanosheets as a pH-responsive nanoagent for photodynamic/chemodynamic synergistic therapy, Fundamental Research, 4(4) (2024) 926-933.
原文链接（复制到浏览器中查看）：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325822002308
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