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年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人不可逆视力损伤的主要原因，包括湿性和干性两种类型。然而，干性年龄相关性黄斑变性（SD-AMD）的发病机制目前仍然不清楚。本研究构建了健康与SD-AMD老年灵长类动物的视网膜单细胞转录图谱，发现SD-AMD视网膜组织出现了显著功能障碍表现。我们发现了一种全新的，具有类光感受器转录组的Müller胶质细胞亚型，其比例随着SD-AMD进展而减少。我们还发现，SD-AMD动物中小胶质细胞和补体系统也被激活。此外，不同种神经细胞铁稳态的破坏和铁死亡激活，促进了SD-AMD的发展，而铁死亡抑制剂能够缓解SD-AMD发生发展。
中文题目：破解视力杀手：单细胞测序揭示干性黄斑变性的全新机制与治疗希望
英文原题：Single-cell transcriptome atlas of spontaneous dry age-related macular degeneration in macaques
通讯作者：苏文如，中山大学中山眼科中心
通讯作者：卓业鸿，中山大学中山眼科中心
关键词：年龄相关性黄斑变性；干性年龄相关性黄斑变性；食蟹猴；转录组图谱；铁死亡
背景介绍
年龄相关性黄斑变性（AMD）是全球老年人口中视力损伤的主要原因之一，导致患者生活质量显著下降。AMD分为两种主要类型：湿性（新生血管性）和干性（萎缩性）。湿性AMD中，视网膜下形成异常血管，导致视力快速丧失，现已通过抗VEGF（血管内皮生长因子）疗法取得一定成效。干性AMD的进展虽较为缓慢，但随着疾病进展，最终会导致视网膜萎缩和患者视力的严重下降。然而，目前干性AMD的治疗手段非常有限，临床上也缺乏有效的预防和治疗方法。
研究成果
卓业鸿/苏文如教授团队利用老年灵长类动物（食蟹猴）作为模型，构建了患有自发性干性年龄相关性黄斑变性（SD-AMD）视网膜的单细胞转录图谱（图1）。单细胞RNA测序技术使研究人员能够详细分析每个细胞的基因表达情况，揭示不同细胞类型在SD-AMD中的具体角色及其相互作用。
图1 食蟹猴自发性干性老年性黄斑变性的转录组图谱构
研究团队分析了SD-AMD视网膜组织的整体转录组特征，发现这些组织表现出显著的退行性和功能障碍特征。SD-AMD视网膜中的氧化应激反应和细胞凋亡信号通路广泛激活。
深入的单细胞分析揭示了视网膜中存在两种不同的Müller胶质细胞亚型：一种表现出类光感受器的转录组特征，另一种则具有典型的Müller胶质细胞特征。在疾病进展过程中，类光感受器的Müller胶质细胞比例显著减少，同时其光感受器功能相关基因下调，提示Müller胶质细胞向光感受器功能状态转变的潜力减弱。这一发现表明Müller胶质细胞在疾病中可能失去了部分支持光感受器功能的能力，从而加速了光感受器细胞的退化。
研究还发现，小胶质细胞在SD-AMD视网膜中广泛激活，且补体系统也被激活。这些发现提示免疫反应在SD-AMD的发病机制中起着重要作用。小胶质细胞的激活可能通过释放炎症因子，加剧视网膜细胞的损伤和退化。
另外，研究团队还关注了视网膜神经细胞种铁稳态的破坏和铁死亡在SD-AMD中的作用。铁死亡是细胞内铁代谢异常所导致的细胞死亡。在SD-AMD视网膜组织中，铁死亡相关基因的表达显著上调，提示铁稳态的破坏和铁死亡可能在疾病发生和进展中起重要作用。为了验证这一点，研究人员在SD-AMD小鼠模型中使用铁死亡抑制剂进行治疗，结果显示该抑制剂具有显著的救治效果，能够减缓视网膜退化并改善小鼠视功能。
未来方向
本研究为理解SD-AMD的病因提供了新的思路，并可能为干性AMD的治疗开发提供基础。未来的研究可以进一步探索铁死亡抑制剂等新型治疗手段在SD-AMD中的应用。
主要作者简介
苏文如 教授、主任医师、博士研究生导师。“国家优青”基金获得者，“广东省杰青”基金获得者；2022眼科学术影响排行榜(49)，眼免疫葡萄膜炎-全国第二。任上海市免疫学会-眼免疫分会副主任委员，广东省医师协会眼科分会眼与全身病组副组长。以通讯/第一（共同）作者80余篇，包括PNAS，NC, Cell reports medicine, JACI 等。获广东省科技进步一等奖1项，授权发明专利3项。主持国家重点研发计划课题，国自然等十余项基金。
卓业鸿 教授、主任医师，博士研究生导师，“珠江学者”特聘教授，广东省特支计划百千万领军人才。现任中国中西医结合学会眼科专委会副主任委员、中华医学会眼科学分会全国委员、青光眼学组全国委员、广东省教育厅近视防控专家指导委员会主任委员。主持国家重点研发计划1项、国自然面上项目7项等多项科研项目，以第一或通讯作者发表SCI论文80余篇。获广东省科技进步一等奖、国家科技进步奖二等奖、国家级教学成果二等奖等奖项。
引用本文
Wenru Su, Yuehan Gao, Xu Jia et al., Single-cell transcriptome atlas of spontaneous dry age-related macular degeneration in macaques. Fundamental Research, doi.org/10.1016/j.fmre.2023.02.028.
原文链接（复制到浏览器中查看）：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325823000997
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