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大量临床数据提示运动可降低癌症风险并延缓癌症进展。研究者们提出运动可通过包括重构肿瘤微环境在内的多种机制对抗癌症，然而这种生理干预是否促进、如何促进抗肿瘤免疫尚不完全清楚。在免疫检查点阻断(ICB)等肿瘤免疫治疗飞速进步的时代，理解运动如何调节肿瘤免疫微环境及其与免疫治疗的关系具有重要临床意义。
肿瘤免疫微环境是异质性的，除了包含各类细胞组分外，还包括肿瘤、宿主细胞衍生的细胞因子/趋化因子、代谢物、血管屏障和细胞外基质。肿瘤中的细胞外基质与健康组织显著不同，以高表达、高密度和高硬度为特征。主要由胶原蛋白构成的致密而坚硬的细胞外基质包裹着肿瘤细胞簇，保护其免受药物或细胞毒性免疫细胞的杀伤。高胶原表达的肿瘤常与冷肿瘤相关，从而形成“硬冷”型肿瘤免疫微环境。
2024年8月31日(当地时间)，复旦大学基础医学院杨云龙与上海市第一人民医院运动医学科孙亚英、南京医科大学附属无锡人民医院毛文君、南京医科大学第一临床医学院梅杰合作，于期刊Cell Reports发表题为“Voluntary exercise sensitizes cancer immunotherapy via the collagen inhibition-orchestrated inflammatory tumor immune microenvironment”的论文。该研究揭示自愿运动可抑制肿瘤组织中的胶原组分，进而促进炎性肿瘤免疫微环境，并增敏肿瘤免疫治疗。
研究者们招募了48名非小细胞肺癌患者，并检测其循环中细胞外囊泡(EV)相关的miRNA，发现相较于缺乏运动的患者，采用休闲时间体育活动(LTPA)方式的患者，miR-29a-3p这一高丰度的miRNA表达量显著增加。在自愿运动的荷瘤小鼠模型中，研究者们进一步验证了该miRNA是由自愿运动诱发，并由骨骼肌细胞特异性释放的EV相关miRNA。通过使用示踪染料标记运动诱导的肌肉来源EV，研究者们发现其可在肿瘤中富集。以上结果提示自愿运动可诱发一类骨骼肌细胞特异性释放的miRNA并富集至肿瘤微环境。
接下来，研究者们利用临床肿瘤样本和多种算法进行数据库分析，发现肿瘤中miR-29a-3p与肿瘤组织中免疫细胞浸润显著相关。他们进一步招募对ICB有响应和无响应的非小细胞肺癌患者，分析提示，肿瘤中miR-29a-3p对ICB的响应与否具有一定的预测价值。
为进一步探索miR-29a-3p调节肿瘤免疫微环境的机理，研究者分析了其下游靶标，发现其可靶向I型胶原蛋白，并在体外及体内进一步验证了其对I型胶原蛋白的抑制能力。利用新鲜分选的T细胞进行3D培养，研究者们阐释了高密度I型胶原蛋白抑制T细胞浸润及抑制T细胞活化的机理，并提出其可能通过LAIR1-SHP1信号抑制T细胞杀伤能力。
图1. 该研究的图文概述
最后，利用质谱流式细胞术，研究者们在免疫细胞功能水平分析了动物模型中的肿瘤免疫微环境，结果提示miR-29a-3p单药治疗促进了炎性的肿瘤免疫微环境，而miR-29a-3p与ICB药物联用可进一步促进抗肿瘤的免疫微环境，并体现出较ICB单药治疗更好的疗效。反之，使用慢病毒抑制骨骼肌释放的miR-29a-3p，可削弱自愿运动的抗肿瘤疗效，也可削弱其增敏ICB的能力。该工作提出了运动调节肿瘤免疫微环境的一类新机制，并倡导癌症患者参与这种无压力的休闲时间体育活动，以增强免疫治疗的疗效。
复旦大学华山医院运动医学研究所陈世益教授团队罗智文博士，南京医科大学第一临床医学院梅杰博士，安徽医科大学生物医学工程学院王咸文教授为论文共同第一作者。南京医科大学第一临床医学院梅杰博士，南京医科大学附属无锡人民医院毛文君副教授，复旦大学基础医学院杨云龙教授和上海交通大学上海市第一人民医院运动医学科陈疾忤教授团队孙亚英博士，为该工作共同通讯作者。
注：文中插图源于 Cell Reports
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114697
来 源 复旦大学基础医学院
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