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胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，被医学界称为“癌中之王”，其特征为基因组不稳定的表现，这可归因于通过遗传或获得性改变，而导致的各种DNA修复机制的突变。目前，研究人员正探索使用专门靶向DNA损伤反应(DDR)中的关键蛋白质的抑制剂，来选择性影响癌细胞的可行性。作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)，奥拉帕尼已被批准作为BRCA1/2突变的转移性胰腺癌患者的治疗选择。然而，绝大多数胰腺癌患者对奥拉帕尼有固有的耐药性或产生耐受性。
2024年8月26日(当地时间)，复旦大学附属肿瘤医院施思、虞先濬，于Nature旗下期刊Cell Death & Disease发表题为“NLRP4 renders pancreatic cancer resistant to olaparib through promotion of the DNA damage response and ROS-induced autophagy”的论文。研究团队对DepMap数据库进行分析，以研究与奥拉帕尼敏感性相关的基因表达变异。研究结果强调了用奥拉帕尼治疗胰腺癌细胞时，NLRP4在自噬和DNA修复过程中发挥的重要作用，从而表明奥拉帕尼在NLRP4表达低的胰腺癌患者中的潜在治疗效用。
► NLRP4诱导的自噬与胰腺癌细胞中的线粒体ROS相关，以响应奥拉帕尼治疗
NLRP4是核苷酸结合和寡聚化结构域样受体(NLR)家族的组成部分，在体外和体内均赋予胰腺癌细胞对奥拉帕尼的耐药性。奥拉帕尼给药后，NLRP4敲除的BxPC-3和Capan-1细胞中的红色和黄色荧光强度(分别代表自噬溶酶体和自噬体)降低。然而，用MitoQ处理的胰腺癌细胞和用NLRP4敲低处理的胰腺癌细胞之间的自噬水平，没有明显的差异，表明NLRP4诱导的自噬是由活性氧(ROS)产生介导的。团队检查了各种细胞组中响应奥拉帕尼的γ-H2AX病灶的形成，包括对照细胞、NLRP4敲除细胞、NLRP4过表达胰腺癌细胞和MitoQ处理的细胞。这些细胞组之间的γ-H2AX水平没有显著差异，表明NLRP4和线粒体ROS不会导致DNA损伤。NLRP4的敲除、MitoQ的使用和自噬抑制剂CQ的使用，都有助于增强奥拉帕尼对胰腺癌细胞增殖的抑制作用。此外，当NLRP4敲低、MitoQ或CQ与奥拉帕尼治疗联合使用时，细胞凋亡率显著增加，表明MitoQ和CQ有效改善了NLRP4介导的胰腺癌细胞对奥拉帕尼的耐药性。
图1. NLRP4诱导的自噬与胰腺癌细胞中的线粒体ROS相关，以响应奥拉帕尼暴露
► NLRP4表达较高的胰腺肿瘤对体内奥拉帕尼治疗耐药
奥拉帕尼治疗显著抑制了NLRP4敲除的BxPC-3和Capan-1肿瘤的生长。奥拉帕尼诱导NLRP4的上调。奥拉帕尼治疗后，NLRP4敲低导致γ-H2AX水平升高。奥拉帕尼抑制p62表达，p62表达在NLRP4敲低后升高。此外，奥拉帕尼治疗显著延长了NLRP4敲低小鼠的存活率。
► NLRP4的互补，可挽救NLRP4敲除胰腺癌细胞中的DNA修复缺陷和自噬水平，并导致奥拉帕尼耐药
NLRP4互补有效地挽救了NLRP4敲除诱导的DNA修复缺陷，以响应暴露于奥拉帕尼。NLRP4敲低引起的自噬体形成减少，被NLRP4互补逆转。与NLRP4敲低细胞系中的发现相比，NLRP4互补促进了LC3I向LC3II的转变。可以通过NLRP4互补，恢复NLRP4敲低诱导的响应与奥拉帕尼的ROS抑制。与NLRP4敲低细胞中的水平相比，胰腺癌细胞的增殖及其对奥拉帕尼的耐药性，在NLRP4互补后增加。奥拉帕尼诱导的胰腺癌细胞凋亡，随着NLRP4互补而降低。以上发现证明，NLRP4在促进DNA损伤反应和ROS诱导的自噬中发挥作用，从而赋予胰腺癌细胞对奥拉帕尼的耐药性。
图2. NLRP4的互补，可挽救NLRP4敲除胰腺癌细胞中的DNA修复缺陷和自噬水平，并导致奥拉帕尼耐药
该研究证明，NLRP4在基础条件和奥拉帕尼治疗下，均增强DNA修复能力，并促进ROS诱导的自噬，从而导致胰腺癌细胞在体外和体内产生奥拉帕尼耐药性。然而，需要进一步研究来阐明NLRP4参与自噬和DNA修复的具体机制。研究团队关于NLRP4在调节自噬和奥拉帕尼敏感性中的作用的研究结果，揭示了NLRP4在胰腺癌中的独特功能，这可能对于确定胰腺癌患者有效的治疗方法具有重要意义。
注：文中插图源于 Cell Death & Disease
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41419-024-06984-0
来 源 复旦大学附属肿瘤医院
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