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人类8号染色体和21号染色体易位后会导致RUNX1-RUNX1T1(AE)融合基因的产生，该融合基因会进一步介导M2型急性髓系白血病(AML)的发生。约有50%的该类型白血病患者会在化疗结束后5年内复发，且对原有治疗方案表现出耐受现象。因此针对该类型白血病探索新的治疗靶点与发病机制将有利于这些复发耐药病人的临床缓解与生存改善。
2024年8月23日(当地时间)，复旦大学石玉衡/周丹/高海，于期刊Leukemia发表题为“STING is crucial for the survival of RUNX1::RUNX1T1 leukemia cells”的论文。该研究首次报道了由DNA损伤激活的cGAS-STING通路在介导AE导致的AML发生发展中的具体作用机制，并证明了抑制该信号通路可以有效地缓解AE表达诱发的急性髓系白血病。
研究人员通过分析比较多种白血病细胞中的DNA损伤信号和炎症因子水平，发现表达AE的Kasumi-1细胞表现出更高的DNA损伤信号，这些内源性DNA损伤在细胞内激活了cGAS-STING通路，导致下游炎症因子水平上调，并促进肿瘤细胞的增殖。抑制Kasumi-1细胞中的STING分子可导致细胞周期阻滞和细胞死亡，显著降低细胞的增殖能力。同时在在小鼠AE白血病模型中，靶向STING可有效降低表达AE9a的c-kit+细胞的集落形成能力，并延长AE9a白血病细胞移植小鼠的存活时间。研究人员进一步在AE白血病病人样本上测试了抑制STING的效果，与细胞系以及小鼠实验结果类似，靶向STING可以有效地抑制AE白血病病人原代细胞在体外的增殖以及克隆形成能力。
研究人员进一步运用CRISPR screening方法探究了抑制STING导致AE细胞死亡的内在机制。通过耐药筛选，研究人员发现介导脂肪酸去饱和的代谢酶FADS2是STING抑制诱导细胞死亡的关键因素。敲除FADS2可以直接阻断STING抑制剂导致的Kasumi-1细胞死亡。通过coIP以及脂质组学实验，研究人员发现在AE白血病细胞中抑制STING会导致STING与FADS2的相互作用被破坏，FADS2酶活被释放并催化脂肪酸过氧化，引起细胞死亡。该发现提示FADS2在AE白血病细胞中具有平衡脂肪酸代谢的关键作用，通过调节AE细胞内的脂肪酸代谢稳态可能也是针对这一类白血病细胞的有效靶向策略。
图1. 该研究的图文概述
该研究发现STING在AE白血病发生具有双重作用，一方面通过激活下游炎症通路促进细胞增殖，另一方面通过抑制FADS2酶活防止细胞因脂质过氧化而死亡。以上研究内容揭示了携带AE的造血细胞维持其增殖和干性的新机制，从免疫和脂肪酸代谢的角度寻找AE白血病的治疗靶点，为临床靶向药物开发提供新的研究思路。
复旦大学生物医学研究院博士研究生孙玥、博士研究生吴昱爽、博士研究生庞国正、博士研究生黄静茹为论文的第一作者。石玉衡青年副研究员，周丹青年副研究员，高海青年研究员为论文共同通讯作者，以上三人均为徐国良院士团队成员。
注：文中插图源于 Leukemia
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41375-024-02383-8
来 源 复旦大学生物医学研究院
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