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哺乳动物大脑中的快速兴奋性突触传递的主要介导蛋白，AMPA受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体, AMPAR)定位于谷氨酸能突触的突触后致密区，介导快速兴奋性突触传递。AMPAR具有较大的细胞外N端结构域(NTD)，这对于AMPAR在突触位点聚集至关重要。然而，NTD的动力学和控制其突触聚集的分子机制仍然是难以捉摸的。
2024年8月24日(当地时间)，复旦大学生命科学学院服部素之与日本金泽大学Mikihiro Shibata合作，于期刊ACS Nano发表题为“High-Speed Atomic Force Microscopy Reveals Fluctuations and Dimer Splitting of the N Terminal Domain of GluA2 Ionotropic Glutamate Receptor-Auxiliary Subunit Complex”的论文。该研究揭示了一种分子机制，在形成八聚体后，NP1分泌到突触区域并结合到GluA2的NTD尖端，从而桥接和聚集多个AMPAR，从而解释了NTD在AMPAR突触聚集中的关键作用，并为突触传递的基本过程提供了有价值的见解。
在该研究中，使用原子力显微镜(HS-AFM)直接观察到了在脂质环境下AMPAR的GluA2亚基与跨膜AMPAR调节蛋白(TARP γ2)配合的NTD的构象动力学。静止和激活/开放状态下GluA2-γ2的HS-AFM结果显示了NTD二聚体的波动。相反，在脱敏/关闭状态下，NTD二聚体采用分离构象，波动较小。
图1. AMPAR结构示意图和的HS-AFM结果。
这种NTD二聚体分裂导致AMPAR之间的亚基交换，增加了与突触蛋白神经穿透素1(NP1)相互作用位点的数量。此外，HS-AFM研究表明，NP1通过N端二硫键形成环状八聚体，并与NTD尖端结合。
复旦大学生命科学学院的服部素之研究员与日本金泽大学纳米生物科学研究所的Mikihiro Shibata教授是论文的共同通讯作者，Ayumu Sumino助理教授、Takashi Sumikama助理教授及复旦大学人类表型组研究院的前博士后赵一梦博士是论文的共同第一作者。
注：文中插图源于 ACS Nano
原文链接：
https://doi.org/10.1021/acsnano.4c06295
来 源 复旦大学生命科学学院
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