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嗅觉是重要的化学感官，在危险识别、情绪调控、营养摄入等重要生理行为中起关键作用。嗅上皮作为哺乳动物嗅觉系统的重要组织，拥有独特的自我更新能力。球状基底细胞(GBC)是维持嗅上皮稳态的重要细胞，而在嗅上皮遭受严重损伤时，原本处于休眠状态的水平状基底细胞(HBC)被激活，进而分化为组成嗅上皮的各种细胞类型，以介导组织修复和再生。哺乳动物的嗅上皮不断面临病毒感染、有害物质、炎症和创伤等风险，但其再生能力确保了细胞的正常更新和维持，从而使生物体正常行使嗅觉功能。随着年龄的增长，嗅觉功能往往会逐渐退化，表现为嗅觉减退或丧失。尽管如此，目前关于衰老过程中嗅觉障碍的具体发病机制尚未完全阐明。
2024年8月21日(当地时间)，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院余逸群研究员、余洪猛教授团队与海军军医大学附属上海长征医院刘环海教授、任雯雯研究员团队合作，于期刊Developmental Cell发表题为“A Single-Cell Transcriptomic Census of Mammalian Olfactory Epithelium Aging”的论文。该研究绘制了小鼠嗅上皮衰老过程的单细胞转录组图谱，为理解衰老相关的嗅觉功能障碍的发病机制提供了实验依据。
为全面地解析研究嗅觉老化的机制，研究人员使用10×Genomics对青年和老年小鼠的嗅上皮组织进行单细胞测序并鉴定出21种主要的细胞类型。研究人员发现衰老导致多种嗅上皮细胞类型的基因表达发生变化，上调基因主要与炎症、免疫反应的正向调控以及凋亡信号通路的调控相关，而下调基因与上皮细胞增殖、ATP合成和感觉系统发育的调控相关。研究人员鉴定出了一种激活的HBC亚型存在于老年嗅上皮中，但在青年嗅上皮中却很少出现。通过Slingshot分析发现，该类激活型HBC不参与支持细胞及嗅感觉神经元的分化成熟，这意味着它们在衰老相关的嗅上皮组织稳态中具有独特的作用。借助Cellchat，研究人员发现衰老增强中性粒细胞和HBC之间的细胞通讯，利用NicheNet分析了中性粒细胞和HBC之间的受/配体关联，并发现HBC细胞中由此受/配体调控的下游靶基因Cdkn1a表达上调、Ccnd1表达下调，表明衰老过程中，中性粒细胞干预HBC的增殖能力，进而对嗅上皮稳态产生影响。
研究人员通过Slingshot构建GBC分化路径并识别出分化轨迹上调控支持细胞及嗅感觉神经元成熟的转录因子的动态变化，发现衰老增强支持细胞分化过程中转录因子Egr1、Fos和Fosb的表达，而嗅上皮中介导嗅觉受体(OR)类别选择的转录因子Bcl11b的表达水平在老年组嗅感觉神经元未成熟阶段就开始下降，提示衰老可能会影响OR基因的表达选择。研究人员进一步通过构建衰老相关差异基因转录调控网络预测出Egr1和Cebpb分别是嗅上皮非免疫细胞和免疫细胞的核心转录因子。体外实验显示，老年嗅上皮类器官中过表达Egr1促进细胞增殖和神经元分化，它表明转录因子Egr1在老年嗅上皮的稳态维持中发挥重要作用。
基于单细胞表达矩阵，研究人员揭示了嗅上皮OR的表达特征如何随衰老变化。衰老导致未成熟和成熟神经元中不同OR基因的表达水平和表达频率发生显著变化，其中Olfr1440是一种特定的麝香受体，负责雄性小鼠的先天吸引行为。老年嗅上皮中Olfr1440的表达水平和频率显著增加，表明老年动物可能需要更多的麝香受体来完成生理吸引行为。利用Hana3A细胞进行OR表达和功能分析，研究人员筛选出受衰老调控的OR识别的气味分子。其中，Olfr653识别一系列具有不同化学结构的气味分子如丁香酚、环己酮、辛酸、壬酰胺和辛醛。在老年成熟嗅感觉神经元中显著下调的Olfr679和Olfr689分别识别二氢茉莉酮和己酸，在老年未成熟神经元中下调的Olfr609识别(-)-樟脑。以上数据表明衰老可能会导致特定气味识别发生改变。
图1. 哺乳动物嗅上皮衰老的单细胞转录组图谱示意图
综上，该研究建立了哺乳动物嗅上皮衰老的单细胞转录组图谱(图1)，解析嗅上皮细胞类型特异性的衰老相关差异表达基因，发现衰老导致嗅上皮中存在激活型HBC，揭示Egr1和Cebpb是转录调控网络中的核心因子，并明确衰老改变特定嗅觉受体的表达水平和频率，以上结果为解析衰老相关嗅觉功能障碍的发病机制提供研究依据。
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院余逸群研究员、余洪猛教授、海军军医大学附属上海长征医院刘环海教授、任雯雯研究员为论文的通讯作者，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院博士后李伟豪，在读博士研究生吴婷婷和博士研究生朱可森为共同第一作者。
注：文中插图源于 Developmental Cell
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.07.020
来 源 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院
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