GIP之侠客行

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安进季度财报电话会议

2024年5月2日，美国东部时间下午4点半，在美国股市收盘半小时后，安进公司（Amgen）如期召开了2024年第一季度财报电话会议。在会议的第4分钟，致开场词的CEO Robert Bradway说了以下这段话：

“现在让我补充一个重要的更新。尽管我们通常不会对中期数据发表评论, 尤其是二期临床试验的中期数据, 但我们意识到人们对MariTide治疗肥胖症的研究有着浓厚的兴趣, 因此我们今天将提供更多的评论。这项研究的二期中期分析已经完成, 到目前为止我们对结果和进展感到非常鼓舞。根据中期分析的结果, 我可以说我们对MariTide的差异化特征充满信心, 相信它将解决重要的未满足医疗需求。

我们正在积极筹划一个大规模的三期临床项目, 包括肥胖症、肥胖相关疾病和糖尿病。显然，我们希望谨慎地完成正在进行的二期试验，然后尽快在三期试验中确定这款候选药物的安全性和有效性。我们已经进一步扩大了生产能力，为大型临床试验和商业化做准备。”

尽管安进有众多的管线药物和市场产品，但MariTide无疑成为了这次电话会议的主角和亮点。在随后的半小时问答环节中，共有16个股票分析师提问，其中有10个人的问题是关于MariTide的各种细节。但由于只是中期数据，安进的高管团队并没有吐露更多信息， 只是反复地强调“差异化”和“未满足医疗需求”。

第二天，5月3日星期五，安进的股价涨幅超过12%，而目前减重药物市场的两大巨头的股价则有不同程度的下跌：礼来的股价跌幅近3%，而诺和诺德的股价在继周四下滑后周五又降了超过1%。

在市场规模预计于2030年将达到1000亿美元的全球减重药物市场来说，股市对于新进入者分外敏感。任何风吹草动都有可能引起数十亿美元的市值涨落。而安进的MariTide的确有可能会成为诺和诺德的司美格鲁肽（semaglutide，商品名Wegovy）和礼来的替尔泊肽（tirzeptide， 商品名Zepbound）未来最强劲的竞争产品。（司美格鲁肽，也被译为索马鲁肽，和替尔泊肽的故事详情请见《GLP-1英雄传》。）

MariTide

MariTide是maridebart cafraglutide的缩写，以前被称为AMG 133。和司美格鲁肽和替尔泊肽不同，MariTide不是多肽药，而是一个以抗体分子为骨架的融合蛋白药物。MariTide分子由两个成分构成: 一是可结合GIP受体并阻止GIP信号传递的单克隆全人源抗体（anti-GIPR），二是两个耦合在抗体分子上的GLP-1类似物多肽。

也就是说，MariTide是单分子GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂。它的机理看起来和下一代药王替尔泊肽的分子机理有些矛盾。替尔泊肽是GLP-1R和GIPR双激动剂。为什么GIPR拮抗剂和激动剂都可以对减重有帮助？这是目前困扰医药界最热门的话题。究竟哪个方向是正确的？在制药行业，目前GIPR激动剂占了上风。替尔泊肽已被批准用于治疗二型糖尿病和肥胖。诺和诺德正在开发自己的双激动剂。

也许MariTide在分子架构和机理上的差异化导致了它在临床应用上的差异化。虽然安进的高管团队没有说出MariTide的差异化具体体现在哪里，我们可以通过已发表的一期临床数据、和正在进行的二期临床试验设计大致分析一下：

1.      MariTide给药是一个月皮下注射一次，甚至可以间隔时间更长。而替尔泊肽和司美格鲁肽都是一周给药一次。MariTide更优的药代动力学（PK）特性是因为它是抗体分子，在体内的半衰期长。与MariTide方便的给药方式相比，口服减重药并没有显著的优势。这或许是为什么安进放弃了开发口服减重药AMG 786的原因之一。

2.      MariTide停药后，患者的体重不会出现反弹或反弹速度较慢。AMG 133的一期临床数据显示了这一优势：在单剂量给药或多疗程最后给药之后，患者的减重效果可以再继续保持至少150天。减重容易保持难。替尔泊肽和司美格鲁肽的缺点是一旦停药，患者的食欲会恢复，体重会出现反弹。如何让减掉的体重不再长回去，成为医药界需要解决的下一个迫切问题。根据KFF 2023年做的一项调查，当被告知停药后体重会增加时，只有14%的人愿意使用减重药。倘若MariTide疗效的药后持久性在二期、三期临床试验中能得到确认，剩余的86%患者将是它可以解决的“未满足医疗需求”。

在MariTide的一期数据中也暴露出一些令人担心的迹象。在多疗程的最高剂量组（420毫克）中，8位患者中有4位打完第一针后因为出现轻微恶心、呕吐症状而提前退出研究。但在本次电话会议中，安进指出，在二期试验中，由于副反应而引起患者退组的现象不是个问题。

安进将在今年晚些时候公布MariTide的最终二期数据。可以说，安进公司未来的企业价值会在很大程度上取决于MariTide的成功与否。MariTide是由安进内部科研团队自主开发的为数不多的药物之一，而创立这个项目并让其走上正轨的最大功臣是一位华人科学家。在关于MariTide的只言片语让公司市值一天上升150亿美元的时候，他已经离开安进9年了。

叶军民博士

叶军民是湖南人，1989年考入中国科学技术大学化学物理系（3系）。在大学期间，他是3系足球队的主力后卫。我们系经常和3系踢比赛。他个子不高，但球风极其硬朗。作为前锋，我和他争球时总是很发怵。面对空中来球，他从不拖泥带水，往往凌空一脚将球踢回到我们的后场。30多年过去了，我有时会半夜惊醒，仿佛还能在黑暗中感到他轰回的球像炮弹一样擦着我的头皮呼啸而去。

叶军民1994年从科大毕业后（那时科大本科是5年制）赴美留学，并于1999年从哥伦比亚大学以优异毕业生的荣誉获得生物化学和分子生物物理博士。随后他北上波士顿，在哈佛医学院和Dana-Farber 癌症研究中心做博士后，师从大名鼎鼎的布鲁斯·斯皮格曼（Bruce Spiegelman）教授。斯皮格曼是美国科学院院士、脂肪组织和代谢科研领域的权威——他实验室的工作使棕色脂肪组织成为最炙手可热的科研领域之一。

2001年，在完成两年的博士后训练之后，叶军民从美国东海岸搬到了西海岸，从学术界进入到工业界，加入了辉瑞（Pfizer）公司拉霍亚（La Jolla）全球研究中心（PGRD），从事糖尿病药物研发工作。6年之后，他从辉瑞辞职，进入了安进，担任代谢疾病部的资深科学家（Senior Scientist）。叶军民把家也从圣地亚哥搬到了160英里以北的、位于洛杉矶地区西北角的千橡市（Thousand Oaks）。他将在那里奋斗8年。

参悟GIP

在安进的前两年，叶军民负责FGF21的机理研究。成纤维细胞生长因子 21 或FGF21 是治疗包括二型糖尿病和肥胖等代谢疾病的候选药物。叶军民和团队开发出一款长效的FGF21蛋白药AMG876。2018年这款药被安进转让给一家新创公司Akero Therapeutics，成为其管线领头项目efruxifermin (EFX)。EFX候选药目前正在三期临床试验中被评估治疗代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）的有效性。2024年3月，Akero宣布EFX在二期临床中的96周数据取得积极结果，并随后因此成功地在纳斯达克（Nasdaq）的二级市场通过两次增发股票的方式募到了总共近6亿美元，也重新燃起了业界对MASH治疗的热情。

在把FGF21项目交接给负责下一阶段开发的团队之后，叶军民于2009年又开始寻找下一个靶点。这次，他把目光投向了GIP。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide 或GIP）是第一个被发现的肠促胰素（incretin）。它在上一世纪70年代被发现后引发过学术界的热烈关注，但热度又很快地消退了。作为单药，GIP被证明对糖尿病几乎没有什么疗效。这是因为高血糖会引起GIP受体（GIPR）下调，从而产生对GIP的耐药性。到了2009年，它已被第二个发现的肠促胰素、在制药领域大放异彩的GLP-1的光芒覆盖。那一年，第一款成药的GLP-1艾塞那肽已经上市4年了，而诺和诺德的GLP-1利拉鲁肽也即将被FDA批准上市。

就是这样一个受冷遇的分子却引起了叶军民的兴趣。他搜集了关于GIP的所有文献。读文献需要大块的时间集中精力去理解和思考。为了不耽误平时日常的工作，他一般只有晚上才能拿出大块时间来深度阅读。在接下来几个月的里，他白天做实验、开会，晚上等家人安歇下来之后，在窗外蟋蟀鸣叫的伴奏下挑灯夜读。

读文献是一个科研人的基本功，但这其中却大有学问。有的文献的数据经不起推敲，有的发表实验结果无法被重复或会被推翻。关于GIP的众多文献中，得出相反结论的、相互矛盾的的文章比比皆是。一个好的科学家能够去伪存真、去芜存菁，从发表的文章里找出最有说服力（robust）的数据来形成自己独特的、而且容易被实验验证或否定的理论。一个好的科学家不会忽略不支持自己论断的文章，而是会去仔细推敲其背后的原因。

在读了100多篇论文之后，一条条线索、一篇篇证据在叶军民的脑海中旋转、碰撞，最后汇聚成河，形成了一套清晰的理论：GIP对人体的作用弊大于利， GIPR的激活可能会引起肥胖，而抑制GIP/GIPR信号通路则可能会治疗糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等代谢疾病。

这种想法太过石破天惊，与公认的肠促胰素的医疗用途完全相反。要想说服同事和上级，叶军民必须要提出有力的证据。他开始逐条整理，列出主要数据：

1.       1975年的一项研究发现，人体在进食脂肪后，会引起血清中的GIP水平显著升高，但却不会引起胰岛素浓度的变化。也就是说，GIP的分泌主要是由食物中的脂肪引发的。

2.      2007年的一篇论文和其他研究显示，GIP，而不是GLP-1，可以同胰岛素一起促进甘油三酯或脂肪在脂肪细胞中储存。

3.      最重要的一项研究来自日本京都大学于2002年在Nature Medicine上发表的一篇论文。在该研究中，和正常小鼠相比，敲除了GIPR的的小鼠（Gipr^-/-）在高脂饮食喂养下, 不像野生型小鼠那样变肥胖和出现胰岛素抵抗。Gipr^-/-小鼠的呼吸商更低, 这说明它们优先使用脂肪作为能量来源, 所以能抵抗肥胖。

4.      多项研究表明，在小鼠中使用多肽或小分子抑制GIPR会防止肥胖和胰岛素抵抗。但当时这些GIPR拮抗剂的活性还比较弱，效果不如敲除GIPR的明显。

更让叶军民坚定了他的想法的是他查找到的多年来积累的减肥手术数据。即使在GLP-1减肥药横空出世后，目前最有效的减肥方式仍然是手术（bariatric surgery）。比如，胃旁路手术（gastric bypass surgery）后，患者的多余体重平均减轻约70%，而且很少会出现体重反弹。在这类手术中，外科医生在胃的上部分割出一个小袋并将其直接连接到小肠的下段。手术后，食物只需要通过这个新的、更小的胃囊和小肠的下段，而绕过部分消化道（胃的大部分和小肠上段）。叶军民观察到，在不同类减肥手术中，减重的效果似乎与去掉或绕过的小肠上段的长度成正比。GIP主要是由小肠上段（十二指肠和空肠， duodenum and jejunum）的K细胞分泌的，而GLP-1是由小肠下段（回肠或ileum）的L细胞分泌的。也就是说，去掉的K细胞越多，减肥手术的效果就越好。叶军民想，胃旁路手术的高效，除了和胃囊变小、其容纳食物量大幅缩减，以及公认的GLP-1分泌增加有关之外，是否也因为手术后患者分泌GIP的能力降低了呢？

立项

2009年11月19日，在感恩节放假的前一周，叶军民在公司的糖尿病部门的科研会议上做了报告，他首次提出了抑制GIP/GIPR通路有可能是治疗糖尿病、肥胖和NAFLD（现在叫MASH）的一个新方向。

综合所有文献，叶军民提出GIP的分泌是由食物引发的，尤其在摄入脂肪时诱导最为强烈。它的分泌促进脂肪在脂肪细胞中储存。当然，它也具有肠促胰素的功能，即促进β细胞功能和口服葡萄糖依赖的胰岛素分泌。本质上，GIP是一种合成代谢激素（anabolic hormone）和“节俭基因”（“thrifty gene”）。“节俭基因”是James Neel于1962年提出的一个假说：有些基因版本是高效存能型，它们的表达能帮助人体在食物来源有限的条件下高效率地吸收食物中的营养，并增加脂肪在体内的储存。节俭基因让人类在饥荒中幸存下来。但在现代社会它却成了一个不利因素：在高热量食物极大丰富的环境下，节俭基因容易导致肥胖和二型糖尿病。通过药物治疗的方式关闭或减弱这类节俭基因的产物参与的信号通路，有可能治疗多类代谢疾病。

叶军民还用大禹治水的故事向同事们讲述了这个办法的可行性。在代谢领域有不少治疗策略是就像是修大坝，只治标不治本，结果水平面越来越高，直到病情加重到再也堵不住了。一个典型的例子就是胰岛素治疗。但堵不如梳。通过阻断GIPR，身体自然地会找到办法把不能被脂肪吸收的能量代谢掉。因为这是一个很缓慢的过程，所以这也是一个非常安全的策略。之前的增加能量代谢的疗法因为太快太强，会导致各种副作用。

大多数同事对叶军民的提议都非常喜欢，但对这个机制是否真正有效却持怀疑态度。有人指出在文献中，Glp-1r^-/-小鼠和GIPR^-/-小鼠一样，也对高脂食物引起的肥胖有保护作用。但GLP-1R激动剂，而不是其拮抗剂，被用来治疗糖尿病，甚至在临床试验中显示了减重的趋势。另外还有人提出质疑：在小鼠中做各种实验是一回事，但人的GIP/GIPR与肥胖/代谢病的关联性的证据在哪里？毕竟安进团队见过了太多太多在小鼠里效果特别好，但到了人就无效的例子。用他们的话来说，“我们已经把小鼠彻底治好很多遍了”。

2010年1月，这样的证据来了。《自然遗传》期刊在线发表了一篇论文，通过分析9项全基因组关联研究（GWAS）的综合数据，揭示了一个GIPR位点变异与在口服葡萄糖耐量测试（OGTT）中的高血糖有强烈的相关性。该版本的GIPR基因的内含子中有一个碱基置换（rs10423928）。携带该基因的人在OGTT中胰岛素分泌水平也降低了。可以推测，GIP作用在这个GIPR蛋白而引起的肠促胰素效应减弱了。真正让叶军民欣喜的是隐藏在该论文的补充数据中的宝藏：这个弱化的GIPR和体重指数（BMI）降低存在着很强的相关性！这一数据支持了叶军民的假说：GIP/GIPR信号通路功能下降后，反而会防止肥胖。

2010年2月23日，安进批准了对GIP/GIPR立项。叶军民成为该项目的负责人。但在项目伊始，安进对它并不重视，只是抱着试一试的想法。

同一天，叶军民在安进代谢疾病治疗领域的会议上做了一个扩充版的报告，正式启动该项目。这次报告添加的主要内容就是那篇《自然遗传》论文，但这篇论文却引起了最多的争议。大多数糖尿病科研人员有一个根深蒂固的观念：OGTT是诊断2型糖尿病的黄金标准，测出高血糖是坏事（往往预示着胰岛素抵抗和二型糖尿病），低血糖是好事。减弱GIPR的功能会导致饭后血糖降低幅度减小，怎么会是好事？叶军民指出由于GIP是一种肠促胰素，弱化版GIPR使GIP诱导胰岛素分泌的效果下降，导致OGTT指标差，但这并不代表人体处理糖的能力下降。实际上，同篇论文显示，携带该基因版本的人在静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）中胰岛素功能正常，也没有增加二型糖尿病的风险，甚至平均空腹血糖指标反而更低。这就证明了携带该基因版本的人有着正常甚至更好的胰岛素敏感性 (insulin sensitivity)。

2010年10月，另一篇GWAS研究在《自然遗传》线上发表。该研究发现了18个和BMI相关联的新位点。其中一个赫然是GIPR。一个GIPR变本引起高体重、高空腹血糖和低OGTT血糖。也就是说，这个GIPR是强化的版本，和rs10423928在生理影响上完全相反。叶军民的假说进一步得到支持。在后来的几年，陆续发表的一些新的GWAS和外显子组（exome）在各类人群的研究，也更进一步支持了叶军民的假说。

Anti-GIPR抗体

叶军民和团队开始在小鼠中产生针对鼠源GIP和GIPR的单克隆抗体，并筛选出多个有活性的抗体。

Anti-GIP抗体在小鼠中的效果不是特别显著。这很可能是由GIP的反馈机制或者抗体反而延长了GIP的半衰期而导致的。因此他们放弃了anti-GIP，专攻anti-GIPR。

GIP团队找到了一款小鼠抗小鼠GIPR的拮抗抗体，将其命名为muGIPR-Ab。在小鼠的概念验证（proof of concept或POC）实验中，muGIPR-Ab取得了良好的数据。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中, muGIPR-Ab可以预防体重增加, 改善多项代谢参数, 减少进食和呼吸商（低呼吸商表明能源主要是脂肪）。

但该项目要想从概念验证阶段晋级到开发人源抗体阶段，除了需要好的动物POC数据外，还需要一点额外的运气。

2013年

GIPR项目需要的一点运气来自2012年底的一场并购。

2012年12月10日，安进公司以4.15亿美元收购了人类遗传学公司deCODE Genetics。该公司利用冰岛基因相对同质化的人口来研究基因变异与常见疾病之间的联系。公司内外对这场收购颇有争议。安进的管理层急需一些证据来证明收购deCODE的合理性。

2013年初，GIPR筛选团队在内部研发网页上上载了支持继续推进GIPR项目的证据，包括小鼠POC数据和大量的GWAS数据。其中有一些GWAS数据来自deCODE （这些数据在发表的论文中也能找到）。GIPR项目意想不到地顺利过关了。

2013年3月， 全人源anti-GIPR单克隆抗体（hGIPR-Ab）生成工作开始启动。这项工作涉及到安进早些时候的另一起并购。2006年，安进以22亿美元的价格收购了Abgenix，一家利用人源化小鼠产生、开发抗体药的生物技术公司（详情请见《两只小鼠的江湖》）。被收购后，Abgenix被整合到安进公司里。而这次人源GIPR单抗的开发就由前Abgenix的团队和技术来执行。

另外，2013年还发生了一件里程碑事件。10月，辛辛那提大学的Matthias Tschöp和印第安纳大学的Richard DiMarchi在发表于Science Translational Medicine上的合作论文中，首次提出并验证了GLP-1/GIP双靶向单分子这一概念。在这项研究中，他们设计出一个既有GLP-1序列又有GIP序列的多肽。这种双受体激动剂在动物模型中无论是降血糖还是减肥的效果都超过了单受体激动剂。这篇论文推动了礼来开发替尔泊肽的工作。

这篇论文在安进内部也掀起了一些波澜。文中使用的是GIPR的激动剂，和安进的拮抗剂完全是相反的方向。GIPR 团队内部几次会议讨论，也接受了安进高管的询问。但大量的GWAS数据和内部实验数据都证明GIPR拮抗剂的方向是对的。之后，叶军民和同事们继续推进anti-GIPR的开发。

这一年，安进找到了一款高活性的hGIPR-Ab，编号为AMG 598。各种细胞和动物实验全面展开。

由暖转热

hGIPR-Ab或AMG 598在非人灵长类动物（NHP）模型中获得令人惊艳的数据，对自发性肥胖的猴子的减重效果明显超过muGIPR-Ab在小鼠中的效果。而且hGIPR-Ab与GLP-1R激动剂（比如礼来的度拉糖肽/dulaglutide）联合使用，抑制食欲和减重效果都明显超过每个药物单独使用的效果。正如叶军民所预料的，hGIPR-Ab有很强的降脂效果。和对照组相比，hGIPR-Ab组中的血清甘油三酯的浓度在实验第46天降低了近一半，而度拉糖肽组没有观察到显著差异。二者联用降血脂的幅度接近60%。

2014年6月，这些数据在GIPR项目的内部网页上发布，开始吸引了安进高层的注意。

2014年12月，在业务总结会议上，叶军民向时任高级副总裁兼早期研究负责人（SVP and head of discovery research）Alexander (Sasha) Kamb博士汇报了GIPR项目的进展。Kamb对项目数据赞叹不已。在他的安排下，一周之后，叶军民又给安进负责研发的最高领导（EVP and head of R&D）Sean Harper博士做了同样的报告。Harper也意识到了这个项目的前景和重要性。安进的高管终于发现在他们自己的管线里有一个隐藏的宝藏，公司的未来将在很大程度上依仗这个项目的成功。公司的资源开始向GIPR项目倾斜。

2015年2月，叶军民在内部网页上上交了一份申请，提议开发靶向GIPR/GLP-1R的双特异性分子，以AMG 598为分子骨架，再在其上耦合GLP-1。这样新的分子兼有GIPR拮抗剂和GLP-1R激动剂两种功能。他的提议被批准后，一个新的候选药物被设计、优化出来。它就是AMG 133，今天的MariTide。

事了拂衣去

当anti-GIPR及其后续候选药物成为安进管线中最受重视、最令人兴奋的资产时，叶军民在安进的岁月却进入了倒计时。

叶在安进做出的巨大贡献并没有得到相应的认可。8年后他的职位仍是资深科学家，他的同事、下属却纷纷升迁，有的甚至成为他的老板。他在安进的最后两年最为难熬，像走马灯一样换了5个老板。

他的遭遇并非个别现象。在美国大型制药公司里，华人科学家大多任劳任怨，但晋升较慢，即使有，一般到主任（Director）级别后就很难再进一步，即碰到了所谓的“竹子天花板”。这种现象的原因是复杂的，语言只是很小的一个方面，更多的是文化方面的因素。华人科学家通常在专业领域内极为精通，但当一个人在某方面达到卓越高度时，可能在其他方面就不那么擅长，例如自我包装和推销自己的观点和成就。在大公司里，华人科研精英常常无法充分施展才华，但一旦他们选择创业，往往能够大放异彩，开辟出一片新的天地，在科学和经济上都获得丰厚的回报。

2015年4月， 叶军民向安进递交了辞职信，5月8日将是他在安进的最后一天。安进为了挽留他，提出马上给他晋升为主任级科学家（Principal Scientist）。但他去意已决。安进答应给他的，默沙东公司已经给了，甚至更多。

5月，叶军民离开了工作、生活了14年的加州，举家搬到美国东岸的新泽西州，在默沙东开始了下一段征程。

在离开安进之前，叶军民已与安进的知识产权律师合作，完成了AMG 598与GLP-1R激动剂联用治疗代谢疾病的专利申请的草稿。他被列为这一系列专利的第一发明人。一年以后，安进又递交了AMG 133的专利申请。叶军民被列为发明人之一。

在叶军民离开安进三年后，安进开始陆续发表了关于muGIPR-Ab、AMG 598和AMG 133的论文。他被列为前两篇关于muGIPR-Ab和AMG 598的论文（分别发表于2018年和2020年）的并列第一作者。

GIPR悖论

时间到了2024年。关于减重或治糖尿病是用GIPR 拮抗剂还是激动剂的争论愈演愈烈。作用完全相反的两类分子怎么会被用来治疗同一类疾病？科研人员提出各种假说，以解释这个明显的悖论。

第一个假说是由安进团队提出来的。在一篇2020年的论文中，安进团队观察到长效GIPR激动剂的长期使用会使GIPR脱敏，造成脂肪细胞表面的GIPR减少，产生了GIPR拮抗剂的效果。这一假说的局限性在于该现象只在脂肪细胞中发现。另外，GIPR的脱敏毕竟只是暂时性的，失去的表面GIPR还是会重新产生的。很难想象一个激动剂把对GIPR的效果永远的变成了拮抗。

第二个假说是中枢神经系统相互作用假说。目前公认的观点是，GIP和GLP-1虽然不能突破血脑屏障，但可以作用于血脑屏障外的丘脑和脑干的喂食中枢来抑制摄食和体重。GIPR和GLP-1R在喂食中枢中分布于不同种类的神经元，前者主要分布在GABA 能（GABAergic）神经元上，后者在谷氨酸能（glutamatergic）神经元上。双激动剂在中枢激活两类神经元，存在协同作用，比单独使用GLP-1R激动剂具有更强的减重和抑制进食的效果。如果使用GIPR拮抗剂/GLP-1R激动剂，GIPR拮抗剂会使GABA 能神经元沉默，而抑制摄食和体重则完全依赖于GLP-1在谷氨酸能神经元上的作用和引起的信号传递。

关于GIPR悖论，叶军民博士也有自己的理论。他认为双激动剂的减重效果主要来自它们在中枢神经系统的作用。而GIPR拮抗剂/ GLP-1R激动剂除了在喂食中枢起作用外，其主要减重效果来自GIPR拮抗剂在外周的作用：抑制脂肪在脂肪组织中储存，使脂肪成为身体的主要燃料。这个假说解释了问什么MariTide停药后，患者的体重不会出现反弹。替尔泊肽和司美格鲁肽主要通过禁食来减重，一旦停药，吃饭的欲望又会恢复，所以体重容易出现反弹。而MariTide改变了患者的代谢特征，把他们的身体从“存脂型”变成“燃脂型”，减重的效果也会因此更持久。

同样，替尔泊肽和司美格鲁肽通过控制食欲来减重，减掉的体重中既包括脂肪也包括肌肉。而MariTide主要的功能是减脂。

使用双激动剂的一个优势是GIPR激动剂通过在脑干后区（AP）的作用，缓解了GLP-1R激动剂的呕吐效应。这解释了为什么GIPR/GLP-1R共激动剂相对于单一GLP-1R激动剂在高剂量下具有更高的耐受性。MariTide没有这个优势，所以呕吐效应仍然很强。但叶军民认为对这个副作用不需要太过担心。MariTide一个月给药一次，而恶心、呕吐往往发生在第一次给药之后的8-72小时之间。在后续给药中，这种副作用的发生频率大幅减小，从第一次的68%降到后续的9%。也就是说，患者只要挺过第一次给药之后的前三天，之后基本并无大碍。另外，为了减少副作用，患者可先从低剂量开始，再逐渐升到正常剂量。

千里不留行

2024年，叶军民已海归回国，在爱科百发生物技术公司（由科大师兄邬征博士创立）担任首席科学官（CSO）。他已经好几年不踢足球了，而是在业余时间参与挑战身体极限的运动：马拉松、登山徒步、自行车长途骑行等等。他参加了十几次国内外马拉松比赛，个人最好成绩是3小时29分55秒。4月20日那个周末，他花了十几个小时徒步走了二十多公里的山路，在大雨中完成了单日武功山反穿。五一长假，他克服了高原反应、风雪和冰雹，和几个同伴骑自行车绕青海湖一周，四天骑行了360公里。

回想在安进的那段日子，叶军民还是充满感激之情。他感谢安进给他提供了一个团队，让他有机会去验证自己的想法。他也感激安进给研发人员提供了一个相对宽松可以沉下心来做科研的环境。他还清楚记得当自己第一次看到muGIPR-Ab和hGIPR-Ab的动物数据时那种欣喜若狂的心情。他时常会怀念在南加州的那些夜晚：他从浩如烟海的文献中参悟“武功秘笈”，抽丝剥茧、融会贯通，终入澄明之境。

叶军民个人微信的标签是“追求真理、体验人生”。他的前半生也的确是遵循了他的这份理念。他走过最艰难的路，也看过最美的风景。他还在追求创新药的道路上继续奔跑。

致谢

感谢老同学叶军民给我讲述他的故事， 帮助我理解GIP悖论背后的科学细节。当年他踢球给我造成的心理阴影，我已经快释怀了。

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