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Al Mann
“他使盲人重见光明、聋人重获听力、瘫痪者重新行走。” 这是阿尔弗雷德·曼恩（Alfred E. Mann）的一位朋友对他的评价。
曼恩是一位有着传奇色彩的物理学家、发明家、企业家和慈善家。他出生于1925年，在美国俄勒冈州波特兰市的一个犹太人家庭中长大。他的父亲移民自英国，是一位杂货商；他的母亲移民自波兰，是一位歌手和钢琴家。他16岁时从高中毕业，二战期间在美国陆军航空队服役，但没有参加过战斗任务。战后曼恩进入加州大学洛杉矶分校（UCLA）学习物理，从此洛杉矶地区成为他学习、生活、工作的第二故乡。在从UCLA获得了物理学的学士和硕士学位后，曼恩开始从事光电和半导体物理的研究工作。
1956年，美国军方找到曼恩，请他帮助改进导弹的制导系统技术。然而，他的上司不同意他参与该项目。因此，曼恩只是向军方提供了解决问题的建议。负责代理该项目的公司却表示无法实现他提出的方案，于是美国军方干脆为曼恩创办了一家公司——Spectrolab。Spectrolab后来取得了巨大的成功，其最重要的产品是为几乎所有航天器和太空探测器提供电力的太阳能电池。在1960年，Spectrolab被Textron收购，但曼恩继续执掌该公司，直到1972年。
在1969年，与Spectrolab合作的约翰·霍普金斯大学说服了曼恩帮助研发一款更持久的心脏起搏器。当时的心脏起搏器在人体内只能支持18-21个月。曼恩由此又建立了一个新的公司Pacesetter Systems，开始涉足医疗科技领域。他们研发的最初目标是让心脏起搏器的寿命达到5年，但最终推出的可通过无线电波充电的产品在体内使用超过30年都没有问题。Pacesetter公司于1985年以约1.5亿美元的价格被德国西门子公司收购。
为了扩大业务范围，Pacesetter团队从1979年起开始研发胰岛素泵以治疗糖尿病。然而，当西门子收购Pacesetter时，不想涉足与药物有关的业务。于是曼恩把糖尿病泵业务从中分拆出来，成立了MiniMed公司。该公司是胰岛素泵、持续血糖传感器和人工胰腺（将持续血糖传感器和胰岛素泵整合为闭环系统）的开创者。MiniMed可能是曼恩职业生涯中最大的成就，其产品永久地改变了一型糖尿病的治疗格局——在美国，35%的一型糖尿病患者在使用胰岛素泵。获得1999年美国小姐桂冠的Nicole Johnson就是其中的一位。她把曼恩视为救命恩人：“Al是唯一能够拥有我的美国小姐皇冠一部分的人。在他75岁生日时，我将皇冠上最大的宝石送给了他，以表达对他改变我人生的工作的深深感激之情。他的工作帮助我获得了勇气和自信，让我能够站在美国小姐的舞台上。”
2001年，MiniMed公司被医疗器械巨头美敦力公司（Medtronic）以33亿美元的价格收购。这次交易给曼恩带来了近9亿美元的净收益。
自Pacesetter以来，曼恩的兴趣已主要转向了医疗领域。曼恩和很多人第一次见面时，经常从衣服的口袋里掏出一个小装置，然后兴致勃勃地讲解这个装置将如何改变千千万万患者的生活。
曼恩的下一个目标是挑战全球糖尿病危机，为更多的糖尿病患者带来福音。
糖尿病
糖尿病是一组代谢性疾病，其特征是由于胰岛素分泌或利用出现缺陷而引起的高血糖症。糖尿病可以分为多种类型，其中最常见的是一型糖尿病（T1DM）和二型糖尿病（T2DM）。T1DM约占已诊断糖尿病病例的5-10%，而T2DM约占90-95%。
一型糖尿病是由于分泌胰岛素的胰岛β细胞被自身免疫系统破坏而引起的，也称为胰岛素依赖型糖尿病，通常在儿童和青少年时期就会发生。所有一型糖尿病患者都需要胰岛素治疗。
二型糖尿病是由多种因素综合作用引起的，其中包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌逐渐减少。通常发生在成年人中，但现在在青少年中也有增加的趋势。胰岛素抵抗是指细胞对胰岛素的反应降低，导致细胞无法充分利用血液中的葡萄糖。二型糖尿病患者在病情进展时可能需要依赖外源性胰岛素。
糖尿病是一种全球性流行病。全世界大约每十个人中就有一人患有糖尿病。中国是成人糖尿病患者最多的国家，2021年糖尿病患者已达1.4亿例。（印度的严重程度可能已超过中国。根据《柳叶刀》上最新的报道，印度人口的糖尿病患病率估计为11.4%。）糖尿病给患者和医疗经济都带来了巨大的财务负担。根据美国国家糖尿病统计报告，仅2012年一年，糖尿病所造成的直接和间接费用就高达2450亿美元。
糖尿病是一种严重的慢性疾病，如果不及时得到适当的管理和治疗，可能会导致许多并发症，如心血管疾病、肾病、眼病和神经病变等。
严格控制血糖水平是治疗糖尿病的关键，以避免发生各种并发症。而外源性胰岛素成为控制血糖的主要武器。
胰岛素药物
胰岛素在科学史上具有非常特殊的地位：它是第一个氨基酸序列被完全解译的蛋白质、第一个完全人工合成的蛋白质、第一个被发现其三维结构的蛋白质，也是第一个大规模销售的生物技术产品。
市场上常见的胰岛素药物主要包括长效胰岛素、快速作用胰岛素和中长效胰岛素。这些药物在给药速度、作用时间和血糖控制的效果等方面有所不同。它们都是改造过的胰岛素，在化学结构上与人源胰岛素略有差别，有的只变动了一个氨基酸。因此，这些胰岛素药物又被称为胰岛素类似物。
长效胰岛素通常被称为基础胰岛素或背景胰岛素。它具有较长的作用时间，可提供持续的胰岛素覆盖，以满足胰岛素的基础需求。一些常见的长效胰岛素包括Lantus（insulin glargine / 赛诺菲）、Levemir（insulin detemir / 诺和诺德）等。它们通常以相对平缓的速度释放胰岛素，一次注射的效果可以持续数小时甚至超过24小时，从而提供持久的血糖控制。
快速作用胰岛素也称为进食胰岛素或补充胰岛素。它具有较短的作用时间，可以迅速降低血糖水平以应对进食后的血糖峰值。一些常见的快速作用胰岛素药物包括Novolog（insulin aspart / 诺和诺德）、 Humalog（insulin lispro / 礼来）和Apidra（insulin glulisine / 赛诺菲）等。快速作用胰岛素通常在注射后15到20分钟开始起效，在1到2小时之间达到血液峰值。
中长效胰岛素是一种将长效和快速作用特点结合在一起的胰岛素类型，通常由两种胰岛素混合而成 。它可以提供一定时间内的持续胰岛素覆盖，并且在进食后能够迅速起效。一些常见的中长效胰岛素药物包括NovoMix（诺和诺德）和Humalog Mix（礼来）等。
胰岛素疗法是治疗T1DM的主要方法。随着疾病的进展，一些T2DM患者也可能需要转向胰岛素疗法。这些患者可以使用基础胰岛素，通常与二甲双胍等口服药物联合使用，但某些患者需要添加快速作用型胰岛素进行餐前胰岛素疗法。
胰岛素的最大副作用是低血糖事件和体重增加。低血糖可引起昏迷、癫痫和脑损伤，严重时甚至导致死亡。严重低血糖是一种医疗紧急情况，需要立刻处理。在一型糖尿病年轻患者中，高达10%的死亡案例与严重低血糖有关。此外，已经接受胰岛素治疗至少5年的二型糖尿病患者中，多达25%曾经历过严重低血糖事件。
服用胰岛素使以前不能吸收的葡萄糖又重被吸收，多余的葡萄糖被转化为脂肪，所以胰岛素治疗往往导致体重增加。另外，为了预防低血糖，一些患者在两餐之间需要额外进食一些零食，这也是体重增加的一个原因。
需要注意的是，目前的皮下注射（sc）的快速作用型胰岛素在药代动力学（PK）和药效动力学（PD）上并不完全模拟健康人在进食后的生理性胰岛素反应。体内分泌的胰岛素在进食后几分钟达到峰值，然后在2-3个小时之内恢复到基线水平。而现有的sc快效型胰岛素启动太慢，又在体内滞留时间太长。例如，Novolog在40-50分钟才达到峰值，作用期长达3-5小时。这种较长的作用时间可能增加低血糖事件的风险。可以说，注射型胰岛素与天然胰岛素在PK上的差别是其引起副作用的主要原因。
曼恩在MiniMed时就发现胰岛素泵输送的进餐期胰岛素产品的PK显然不是生理性的。这些产品起效时间慢的一个主要原因是，为了增加在溶液中的稳定性，胰岛素是以六聚体的形式存在的。而六聚体分解为单体需要时间。MiniMed团队一直在探索稳定其它大分子药物以进行泵输送的方法，并于1998年发现了一种可行的技术。在1999年，曼恩想知道这种技术是否也能稳定胰岛素单体，并指导创建了一种新配方。当他看到实验室出来的PK数据时，曼恩惊叫道：“天啊，这将颠覆糖尿病治疗！”
MannKind
两年之后，曼恩开始将他颠覆糖尿病治疗的梦想付诸实践。2001年，他从Solomon Steiner博士手中收购了Pharmaceutical Discovery Corporation（PDC），并将他自己投资的两家疫苗公司合并进去，形成了一个新的企业，取名为MannKind公司。MannKind和“人类”（mankind）只相差一个字母，并且其中嵌入了曼恩的名字。贯穿曼恩一生的主题是每次认准人类面临的一个未解决的重大问题，然后全力以赴去攻克它。就这样，76岁的曼恩又开始了下一段征程。
PDC 公司成立于1991年。其创始人Steiner博士发明了Technosphere技术。Technosphere技术通过将大分子包装成肺吸颗粒，并与PDC研发的Medtone吸入器结合，可帮助把胰岛素或其它蛋白药从肺部递送到人体里。曼恩意识到，要想推出“最快”的胰岛素，仅仅保留胰岛素的单体形式还是不够的。皮下注射的胰岛素进入到循环系统需要时间。而进入循环系统的更快递送方式是肺吸。
新组建的MannKind基本由两个主要部分构成：总部和治疗性癌症疫苗研发中心坐落在美国西海岸——位于洛杉矶县最北部的Valencia市；与肺吸胰岛素有关的研发和生产部门位于东海岸——康涅狄格州的Danbury。东西海岸从事两块完全不同的业务，而文化也有差别，甚至有冲突。
曼恩在洛杉矶地区还同时拥有其它几家公司，但他只在MannKind担任CEO一职（2003 - 2015）。他和蔼可亲、平易近人。MannKind所有人都对他充满敬仰。他给人们印象最深的是看似矛盾的一个个性：他想攻克糖尿病，但每次喝咖啡时，恨不得加半杯子糖。大家都开玩笑说，他喝咖啡就是为了喝糖。
我们站在今天回头看，MannKind的两块儿业务都是“坑”。治疗性癌症疫苗概念是好的，但在本世纪初商业化还为时过早。时机还不成熟，知识还没有积累到临界点，以至于在那个时代开发癌症疫苗的公司纷纷倒下、尸横遍野。但与肺吸胰岛素的“天坑”相比，癌症疫苗的坑是小巫见大巫了。
肺吸胰岛素
1921年，加拿大的Frederick Banting和Charles Best首次发现了胰岛素（也许还应该提到John Macleod和James Collip，这是另外一段有趣而复杂的历史）。仅仅3年后的1924年，德国科研人员就开始尝试开发肺吸胰岛素，并将其应用在患者身上。第一次使用的剂量比皮下注射剂型的高出30倍。
但在随后的几十年里，肺吸胰岛素一直没有被研制出来，其最大的障碍是解决如何通过肺部途径递送足够大剂量的胰岛素以降低血糖浓度。当时的技术还无法达到这一要求。
与皮下注射相比，通过肺部递送蛋白药有很多优势：肺泡吸收面积大、血流丰富、只有一层单细胞薄膜与毛细血管相隔（而且该薄膜对大分子渗透率高），肺部呈中性PH、蛋白降解酶的含量低，吸收的蛋白不先经过肝代谢处理等。人的一对肺中大约有7亿个肺泡，总表面积约为70-140平方米，相当于标准网球场的一半。每个肺泡都被细密的毛细血管网包围，覆盖了大约70%的表面。
科学家们需要开发一种适合肺部吸入的胰岛素制剂。他们开始探索制造微粒化胰岛素制剂的方法，以便能够在吸入时均匀分布于肺部。自上世纪90年代初以来，吸入胰岛素取得了一些重要进展。科研人员意识到，肺吸微粒的大小很关键， 太大到达不了肺泡，大部分在支气管时就沉积下来，太小则无法在肺泡粘膜上沉积，呼气时会被排出体外。微粒直径为0.5-2 μm（微米）是最合适的尺寸范围。将干燥的胰岛素粉末制成微粒，并通过干粉吸入器将微粒送到肺部，是最常见的胰岛素吸入方式。
肺吸胰岛素具有强大的市场需求。目前美国约有600万人需要胰岛素治疗，但许多患者不愿意开始胰岛素治疗，导致病情进一步加重。他们中有些人对针头和注射存在恐惧，有些人想回避在公共场所注射时的尴尬，有些人担忧胰岛素治疗带来的副作用——低血糖事件和体重增加。肺吸胰岛素作为一种非注射给药方式，也许会为患者提供更便捷、更舒适的治疗方法，从而帮助他们接受胰岛素治疗。
到本世纪初，共有4款肺吸胰岛素候选药物处于临床开发的不同阶段：Nektar Therapeutics / Sanofi / Pfizer的Exubera，Aradigm / Novo Nordisk的AERx iDMS，Alkermes / Eli Lilly的AIR HIIP，以及MannKind的Afrezza。在资源方面，Afrezza相对不占优势。其它三款候选药物都分别有胰岛素三巨头支持：赛诺菲、诺华诺德、和礼来。相比之下，MannKind公司规模要小得多。
在过去几十年中，随着现代针头的不断发展，尤其是上世纪80年代末期注射笔的问世，皮下注射给药途径所带来的疼痛明显减少。现代针头极尖极细，表面光滑，并且经过特殊的涂层处理，使其能够轻松穿透皮肤。
这样，对体重增加和低血糖事件的担心成为避免胰岛素治疗的最主要原因。在曼恩和MannKind团队看来，他们的Afrezza是解决这些问题的唯一胰岛素选择。肺吸途径只是条件之一，最快胰岛素才是关键。
Afrezza
Afrezza是一种药物-器械复合产品，由Technosphere胰岛素（TI）干粉和吸入器两个成分组成。TI在所有胰岛素中具有独特的PK: 它是唯一的超快效胰岛素，起效时间小于15分钟，在50分钟左右达到血液峰值，在180分钟回归到基线水平。相比其它胰岛素产品，TI在PK上是最接近生理胰岛素的。
TI中的新型辅料为富马酰二酮哌嗪（fumaryl diketopiperazine, 或FDKP）。FDKP是一种惰性化学分子，没有任何生理作用。它在酸性条件下能够自组装形成微小颗粒。通过将胰岛素或其它药物的溶液与Technosphere材料的悬浮液结合，并将其干燥成粉末形式，药物便可加载到这些颗粒上。通过这个过程形成的粉末主要由平均直径为2微米的载药Technosphere微粒组成。
与其它胰岛素产品不同，TI是单体人源胰岛素，不需要经过六聚体解离成单体的过程，所以释放和吸收的速度更快。
TI颗粒通过吸入器进行给药，一次吸气后大约有40%的初始药物装载量能够到达肺部。这些微粒能够均匀地分布在整个肺部。一旦沉积的Technosphere微粒与中性pH的潮湿肺泡表面接触，它们会迅速溶解。溶解后的胰岛素和FDPK都能独立地快速穿过一层薄细胞层，进入肺泡毛细血管，从而进入全身的循环系统。大约1小时后，胰岛素已完全从肺部转移。至于进入循环系统的FDKP，它不会被代谢，而是在尿液中以原样排出，其血清半衰期约为140分钟。
Afrezza的吸入粉末被分装在一次性的药匣里，（早期）提供两种剂量选择：相当于4个国际单位（U）和相当于于8U的胰岛素。这里之所以使用“相当于”这个词是因为并非所有服用的胰岛素剂量都能进入循环系统。肺吸胰岛素的一个主要劣势是其生物利用度（bioavailability）低。在药匣中填充更高剂量的胰岛素是为了弥补无法到达肺泡表面的胰岛素的损失，包括沉积在支气管内壁上和残留在药匣内壁的粉末。皮下注射胰岛素的生物利用度可高达80%，而Exubera的仅有10-20%。尽管使用了第二代吸入器的Afrezza的生物利用度有些改善，但仍然只有20-30%。较低的生物利用度意味着肺吸胰岛素的原料成本相对较高。商业化后，Afrezza的毛利率只有50%左右，远低于皮下注射胰岛素的毛利率（高于90%）。
为了开发Afrezza和癌症疫苗，MannKind需要开展多项临床试验。这需要大量的资金支持，而只靠曼恩和其他投资人是不够的。2004年7月，MannKind在纳斯达克IPO上市，共募资8.75千万美元。公司股票代码为“MNKD”，IPO定价为每股14美元。在首个交易日（7月28日）MNKD股价波动不大，收盘价为14.08美元。
正当MannKind不断推进Afrezza项目时，一个突发事件给整个肺吸胰岛素领域几乎带来了灭顶之灾。
Exubera的撤市
在四款肺吸胰岛素中，由Nektar研发的并由辉瑞和赛诺菲共同商业化的Exubera一直处于领跑地位，并最先撞线。在2006年1月，Exubera获得FDA和欧洲机构批准进入市场。这一事件被认为是肺吸胰岛素的重要突破。与此同时，辉瑞向赛诺菲支付了13亿美元，以买断Exubera的全球权益。
Exubera中的药物干粉含有由人胰岛素分子构成的六聚体，需要通过解离才会释放活性胰岛素单体。药物的配方中还包括柠檬酸二水合物（缓冲/稳定剂）、甘露醇（稳定/增容剂）、甘氨酸（缓冲剂）和氢氧化钠（用于维持PH）。其颗粒大小和TI差不多，平均直径约为3微米。
有些股票分析师曾经预测，到2008年，Exubera在美国的销售额将达到7.5亿美元，在欧洲将达到2.5亿美元。然而，Exubera在市场上并没有获得商业成功。在2007年的前9个月，Exubera只实现了1200万的销售额。2007年10月18日，距Exubera批准上市不到两年，由于其销售业绩惨淡，辉瑞宣布自愿将Exubera从市场上撤回。
正坐等数钱的Nektar公司在18日早晨新闻公布之前一个小时刚收到通知。所有高管都目瞪口呆。（药物递送公司Nektar有着悲壮的历史，古有Exubera，今有PEGylated IL-2）。唯一值得安慰的是，后来辉瑞拨给Nektar 1.35亿美元作为补偿。
辉瑞在Exubera项目上投入了28亿美元。导致Exubera如此昂贵的商业化失败可能有以下几个原因：
1. Exubera吸入器的缺陷：Exubera吸入器在完全展开（加载药匣或使用时）后，长度约为30厘米，直径约为7厘米，相对较重（约120克），比市场上的各种哮喘吸入器要大得多。糖尿病患者不愿在公共场合使用如此笨重的设备，因为它看起来像用于吸食大麻的水烟斗。它除了尺寸太大外，使用也很不方便。吸取足够剂量的胰岛素耗时太长，另外，教导患者正确使用吸入器需要长达一小时的培训和练习。辉瑞低估了使用Exubera吸入器所需的教学工作量。
2. 剂量单位的不规范：与Exubera吸入器配套的每个药匣中含有1毫克或3毫克的胰岛素剂量（分别为1.7毫克和5.1毫克的粉末填充质量）。Exubera的胰岛素以毫克而不是以常见的国际单位标明剂量，这给医生和患者带来了一些困惑，增加了其推广难度。
3. Exubera胰岛素在PK上不占优势：它的速度甚至还不如sc快效胰岛素。由于作用时间相对较长，Exubera在减少饭间零食需求方面或低血糖事件并不比皮下常规人胰岛素更好。
4. 价格高：Exubera当时的售价约为每天5美元，是相应注射胰岛素的两倍价格。因此，保险公司不愿意将该产品纳入医保范围。
但真正使辉瑞决心放弃Exubera的原因直到几个月之后才揭晓。在2008年4月16日，辉瑞公布了临床数据，显示Exubera可能与肺癌风险相关。在正在进行的临床试验中，使用Exubera的4740名患者中新出现6例肺癌（0.13 / 100 患者-年），而这6人都有吸烟史；对照组中只有1例肺癌（0.02 / 100 患者 - 年）。然而，这一结果并没有确凿性和统计学意义。要想决定Exubera是否增加肺癌风险，需要更大样本和更长时间的研究。
从分子机制上来说，胰岛素引发癌症的风险主要与类胰岛素生长因子1（IGF-1）受体有关。IGF-1和胰岛素的氨基酸序列有50%的同源性，但其主要功能是调节细胞增殖和分化。有限的流行病学研究证据表明，IGF-1水平处于正常范围较高端时，可能会增加患癌的风险。在肺部，IGF-1受体主要表达在巨噬细胞中，其次表达在支气管和肺泡上皮细胞中。与IGF-1相比，胰岛素对IGF-1受体的亲和性较低——为了结合IGF-1受体，胰岛素的浓度通常要比IGF-1高出50到100倍。肺吸胰岛素的剂量很难达到结合IGF-1受体所需的浓度，因此引起上皮细胞增殖甚至癌变的可能性微乎其微。但这种可能也不能完全排除。即使极小的风险，尤其是在有其它替代治疗手段存在的情况下，都会让大的制药公司退避三舍。
在Exubera被撤市后，其他大型药企也相继放弃了手中的肺吸胰岛素产品。诺和诺德表示他们无法克服肺吸胰岛素依然不能消除注射需求的事实。这是因为只有短效胰岛素才能通过吸入器给药，而糖尿病患者大多数需要长效胰岛素以保持稳定的基础水平，这就需要通过注射途径实现。
只有MannKind从Exubera的失败中看到了希望。在一次采访中，曼恩表示：“Afrezza和Exubera唯一的相同之处是它们都是干粉…… 坦率地说，Exubera显然不是一个可行的产品；吸入器的体积太大，使用和维护都很困难。更重要的是，Exubera和其他正在开发中的肺吸胰岛素的PK甚至赶不上注射的快效胰岛素。所有这些让我相信Afrezza很可能是所有这些肺吸胰岛素中唯一能够真正取得成功的产品。”
曼恩清醒地知道，Afrezza前方的路曲折漫长、荆棘密布。但他们接下来遇到的坎坷还是超出了他的预期。（未完待续）
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