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导读
在众多医药分子中，沙利度胺 （thalidomide）占据着一个独特的位置。它曾引发过历史上最大的医药灾难，也曾让数万名多发性骨髓瘤患者受益。它的功能和分子机理经历了反转和再反转，跨越70年的时间才被初步阐明。它开启了蛋白降解剂类药物的先河。在这段传奇的历史中，有坚守原则的FDA官员，有身价上亿的投资人，有开拓了血管生成领域的科学大师，有董事会的内部斗争，有公司间的博弈和交易，有患者家属对临床适应症选择的推动。本文将重点讲述EntreMed公司决定将沙利度胺转让给Celgene公司的那段故事。请欣赏。
史蒂夫·戈林
虽然并非科班出身，史蒂夫·戈林（Steve Gorlin）在生物医药行业却是一个呼风唤雨的传奇人物。
1968年，年仅二十出头的戈林还只是一名默默无闻的股票经纪人。一场在飞机上与朋友的交谈改变了他的命运轨迹。在对话中，朋友提到了非洲纳米比亚的一家小型矿业上市公司。这勾起了戈林的好奇心。他又进一步对这家公司做了调研，最后得出结论，认为它当时每股42美分的股价严重低估了其企业价值。他开始大量买进该公司的股票。一年半以后，股价升至了58美元。戈林赚到了人生的第一个一百万美金。
有了第一桶金后，戈林成为一名投资人。他曾涉足矿业、油田管道检查、光纤电缆等多个领域，有亏有赚。一个偶然的机会让他进入生物技术和医药产业，从此便一发不可收拾。他前后联合创立、投资了大大小小数十家生物公司，其中有10家市值超过10亿美金，比较著名的包括Medivation（开发抗癌药，被辉瑞以140亿美元的价格收购）、Medicis（开发、销售医疗美肤产品，被Valeant以26亿美元收购）、HYCOR Biomedical（生产、销售过敏诊断产品，被Agilent收购）等。
戈林很少与风险投资公司合作。他更青睐于为自己创建的公司寻找其他富豪投资人。戈林自称投资生物医药从未失败过。在这个领域浸润了多年以后，戈林总结了一整套投资和管理黄金法则，并用颇接地气的语言将其表达出来，例如：
“永远把赌注押在骑师身上，而不是马身上”（”Always bet on the jockey, not the horse”: 在考虑投资机会时，团队比技术或产品更重要）。
“世界上最昂贵的东西是廉价的律师”（”The most expensive thing in the world is a cheap lawyer”: 永远聘请最好的律师，不管有多贵；水平低、便宜的律师往往会把事情搞砸）。
“你不需要从每笔交易中榨取最后一块钱”（”You don’t need to get the last buck out of every deal”: 见好就收。花时间追求利益最大化会带来风险）。
戈林最大的一笔财富实际上是一个包含上千名顶尖科学家、医生、管理者和投资者的庞大人脉网络。而他最大的本领是识人、招人和用人。他的主要策略是搜寻大学实验室里有商业潜力的创意, 然后将产生这些创意的科学家与管理者和投资者匹配, 组建新的生物技术企业。在决定支持一个项目之前, 他会花大量时间去了解团队的个性特点和技术专长。
让戈林的投资获得回报最丰厚的是一家名为EntreMed的药物研发公司。
EntreMed
在80年代，戈林曾为Medicis Pharmaceutical提供了种子资本，并因此与该公司的联合创始人约翰·霍拉迪（John Holaday）相识相知。1991年，他与霍拉迪共同筹划创建了一家新公司，旨在寻找在学术界和其他地方的实验室中因资金问题陷入困境的潜在突破性医学研究，并将其商业化。这个公司被命名为EntreMed。
当时46岁的霍拉迪是一位神经药理学家、退役陆军上尉。他喜欢那些能够彻底颠覆已有知识体系、用创新手段解决棘手问题的人才和工作。霍拉迪的一位好朋友是巴特·切尔诺（Bart Chernow）博士——霍拉迪结婚时，切尔诺是他的伴郎。
戈林也对曾担任Medicis科学顾问的切尔诺印象深刻。他保存了切尔诺博士的电话号码。当戈林正在酝酿建立EntreMed时，他给当时在巴尔的摩的西奈医院担任首席医生的切尔诺打了个电话。在霍拉迪的陪同下，戈林说服了切尔诺成为EntreMed的联合创始人之一。霍拉迪成为首席执行官。
EntreMed的总部设在马里兰州的一个小城（Rockville），离华盛顿府不远。在公司刚起步时，为了节省开支，戈林让EntreMed无偿使用自己的办公室和私人飞机。
EntreMed成立的最初两年并没有具体管线项目。公司团队也一直在寻找合适的项目。事情的转机出现在1993年的夏天。那一天，霍拉迪接到了一位前学生的一个电话。
犹大·福克曼（Judah Folkman）
打电话的人是罗伯特·达马托（Robert D’Amato）博士。达马托是霍拉迪以前在约翰霍普金斯大学大学担任教授的时候教过的一个学生。达马托的本科学位和两个博士学位（MD和PhD）都是在约翰霍普金斯大学拿的。他们的关系非常亲密，情同父子。
达马托刚加入隶属于波士顿儿童医院和哈佛大学的大名鼎鼎的犹大·福克曼（Judah Folkman）实验室不到一年。福克曼是抗血管生成的开山鼻祖。他在70年代初提出了血管生成（angiogenesis）的概念和理论。他认为血管生成在癌症进展中起了重要作用：肿瘤长到一定大小后，需要在肿瘤内部生成新的血管网络，以为内部的癌细胞源源不断地提供氧气和营养。福克曼进一步提出，如果用药物抑制血管生成，就会掐断肿瘤的供给线，导致肿瘤萎缩。
从理论上讲，同化疗药或靶向治疗相比，血管生成抑制剂的最大优势是不易产生耐药性。化疗药或靶向药靶向癌细胞，而“狡猾”的癌细胞可以或者把化疗药泵出细胞外，或者产生靶蛋白基因突变，来躲避两类药的杀伤作用。血管生成抑制剂不直接作用在癌细胞上，而是作用在“老实”的血管和内皮细胞上，因此不易产生耐药机制。
在这一理论的指导下，福克曼实验室一直在寻找抗血管生成分子。从80年代开始，他们陆续找到几种血管生成抑制剂，包括干扰素、夫马洁林及其类似物、和他汀类药物等。
达马托于1992年作为博士后加入福克曼实验室。他为寻找抗血管生成分子提供了另外一个思路：由于血管生成在怀孕和胎儿生长的过程中起着重要的生理作用，一个高活性的血管生成抑制剂，如果被孕妇误服，则会引起胎儿畸变。
提起胎儿畸变，人们不会忘记历史上引起最大人为医药灾难的药物——沙利度胺 （thalidomide）。
沙利度胺的黑暗历史
沙利度胺最初是在1953年由瑞士制药公司CIBA开发的, 后来在1956年由德国制药公司Chemie Grünenthal引入市场。它作为一种非巴比妥类镇静催眠药推向市场, 被广泛用于治疗孕妇的晨吐。在临床前的小鼠实验中，沙利度胺没有显示任何毒性或致畸性，连中位致死剂量都测不出来。上市后，沙利度胺由于不需要处方就可以购买，又因为价格相对便宜，迅速成为畅销药物。
1961年, 澳大利亚妇产科医生William McBride和德国儿科医生Widukind Lenz分别独立发现服用沙利度胺的孕妇所生婴儿存在先天性畸形。主要症状包括手臂和腿脚骨头的缺失、融合和缩短，被称为海豹肢畸形（phocomelia）。此后这一发现得到全球多起病例的证实, 沙利度胺最终退出市场。但灾难已经造成。在将近5年的时间里，近百吨的沙利度胺被投放到市场上，据估计全球受影响的婴儿超过一万例，还有更多的死胎病例或流产的妊娠未被统计。
在所有发达国家中，美国是唯一躲过沙利度胺劫难的。美国食品药品管理局（FDA）官员弗朗西斯·凯尔西（Frances Kelsey）博士数次拒绝批准沙利度胺在美国上市。她拒绝的主要原因是一些数据显示沙利度胺和神经毒性的关联。由于凯尔西的决定避免了同样的灾难在美国发生，她于1962年获得了总统肯尼迪颁发的总统杰出联邦公务员服务奖。
沙利度胺悲剧事件直接促成了新的立法, 重塑了FDA的审批流程, 扩大了患者知情同意程序, 增加了要求药企提高透明度的规定。所有的药物都必须经过正式的致畸作用测试。FDA还对评估致畸性的动物实验出台了指南，规定致畸性至少要在两种动物中进行，一种为啮齿动物，一种非啮齿动物(通常是兔子)。
而沙利度胺则恶名远扬。它的致畸机制直到90年代还没有弄清楚。
沙利度胺抑制血管生成
达马托跟福克曼提出了自己的想法，想去测试沙利度胺在抑制血管生成方面是否有作用。福克曼非常开明，他全力支持达马托去做相关的实验。
当时福克曼实验室已建立了两种血管生成实验模型，一种是鸡胚绒毛尿囊膜实验（chick chorioallantoic membrane assay或CAM实验），另一种是角膜微囊分析（corneal micropocket assay）。为了方便起见，我们这里把前者称为鸡蛋模型，后者称为（兔子）眼睛模型。在鸡蛋模型里，研究者往受过精的鸡蛋里局部递送各种生物分子或药物，几天后观察、比较鸡蛋黄表面的血管生成情况。在兔子眼睛模型中，本来没有任何血管的角膜被移植了载有生长因子（比如bFGF）的颗粒，以诱导血管产生。
达马托在兔子眼睛模型里测试了许多潜在的血管生成抑制剂，发现沙利度胺和其类似物是唯一一类能够在口服后抑制（bFGF诱导的）血管生成的药物。电镜评估进一步表明，沙利度胺的致畸性与抗血管生成潜力之间存在着相关性。
这项研究于1994年4月发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。
在1993年的夏天，在论文被PNAS接受后，达马托给霍拉迪打了个电话，和他分享这一兴奋的发现。这个电话也给EntreMed带来了机会。
与福克曼实验室的合作
那个电话之后，EntreMed团队多次和福克曼接触，探讨合作的可能。戈林和福克曼也因此成为好朋友。
戈林直到现在还清晰地记着，福克曼给他展示了两个蛋壳被剥开的鸡蛋，对照鸡蛋上布满了红线般的血管，而加了沙利度胺的鸡蛋则没有任何红线。两个鸡蛋简单粗暴的对比给戈林带来了视觉上巨大的冲击。在那一时刻，他认准了沙利度胺作为抗癌药的潜力。这一观念是如此根深蒂固，以致于三年后EntreMed决定要出售沙利度胺项目时，戈林在反对无果后不惜与公司决裂。
但戈林的回忆和历史有些偏差。事实上，在那篇1994年PNAS的论文中，福克曼团队明确指出沙利度胺只在兔子眼睛模型中显示抑制血管生成的活性，而在鸡蛋模型中不起作用。他们给出的理由是，抑制血管生成的是沙利度胺的代谢产物，而不是沙利度胺本身。由于沙利度胺在鸡蛋里没有被代谢，也就无法行使抑制血管生成的功能。这一理由在20年后被证明是错误的，两个模型的结果不同另有原因。
时间回到1993年。在戈林的协调下，EntreMed和福克曼进行了多轮协商，最后终于在9月签署了合作协议。EntreMed从儿童医院手里以20万美元的价格收购了沙利度胺作为抗血管生成药物的项目，并将向福克曼实验室提供100万美元的科研基金。之后双方修改了协议，EntreMed承诺赞助的资金又增加了1000万美元，合作期延长到1999年4月。
这一合作对双方都是雪中送碳。福克曼提出治疗癌症的新方法在当时并没有很多人理解。在EntreMed之前，很多家制药公司来福克曼实验室看过他的研究成果，但都认为不靠谱而离开了。
公司的成长
福克曼得到了雄厚的科研资金，而EntreMed也获得了巨大的回报。
之后不久，福克曼实验室又陆续发现了两种天然的、在人体中存在的血管生成抑制剂：血管抑制素（angiostatin）和内皮抑素（endostatin）。前者是纤溶酶原（plasminogen）的一个片段，后者是胶原蛋白18的一个片段。它们都是由癌细胞产生的血管生成抑制剂（癌细胞也分泌血管生成促进剂）。EntreMed也因此获得了这两个药物的独家开发权，并成为一家专攻血管生成的公司。
凭借这三项资产，EntreMed也获得了更多的投资。在公司急需下轮融资时，戈林用自己的私人飞机把一群潜在投资者从亚特兰大接到巴尔的摩，飞机上已准备好一顿美食午餐。当他们降落时，一辆加长豪华轿车在等待着他们。投资人被送往EntreMed位于郊区的办公室，公司高管们向他们详细介绍了在研产品的潜力。几天之后，公司的银行账上多了700万美元。
1995年12月，EntreMed与百时美施贵宝（BMS）签订了合作协议，将沙利度胺和血管抑制素两个项目的全球商业权益转让给BMS。EntreMed最多有可能获益7600万美元。
1996年，有了大公司的合作和明确的管线，EntreMed在纳斯达克上市，股票代号为ENMD，IPO定价为15美元，共募资了4400万美元。
决定
引进沙利度胺后，EntreMed开始开展临床试验，探索沙利度胺在不同癌症中的应用，包括前列腺癌、胸腺癌和脑癌等。
但CEO 霍拉迪对沙利度胺开发一直有些犹豫和迟疑。沙利度胺恶名在外，即使作为抗癌药上市后也很难摆脱其沉重的历史包袱。从公司角度看，管线的另外两个项目血管抑制素和内皮抑素虽然更早期，但它们的临床前数据更好，声誉也更好。霍拉迪决定寻找买家，将沙利度胺的权益转让出去。
霍拉迪的决定获得董事会大多数人的支持，只有一个董事坚决反对，那就是戈林。但戈林势单力孤。最终董事会投票表决，多数压倒少数，通过了转让沙利度胺的决定。
1995年12月，EntreMed把沙利度胺转让给BMS。1996年5月，戈林辞去了董事一职，和EntreMed分道扬镳。他还持有50万股ENMD的股票，准备等待合适的机会卖掉。
1997年8月，BMS将沙利度胺退还给EntreMed，但仍保留血管抑制素项目。历史有时很荒诞。22年后，BMS以740亿美元的价格收购Celgene时，收购的资产主要是沙利度胺的衍生药物。
在收回沙利度胺后，霍拉迪和EntreMed继续寻找下一家对沙利度胺感兴趣的公司。
从60年代起，尽管遭禁, 但沙利度胺仍在一些发展中国家作为镇静剂使用。1964年, Sheskin医生发现沙利度胺可迅速改善麻风病的皮肤症状。后续研究证实了这一发现。20世纪70年代FDA允许将沙利度胺作为试验用药来治疗麻风、缓解艾滋病症状、和改善一些炎症。而在美国使用的沙利度胺主要来自南美的黑市，尤其是巴西。为了便于监管，FDA向几家正在研究这种药物的公司征求药物申请。1998年7月，一个总部在新泽西州的小公司Celgene获得了沙利度胺治疗麻风的上市批准。
1998年12月，EntreMed宣布将沙利度胺抗癌项目转让给Celgene。EntreMed将立即获得沙利度胺的销售提成（现在的麻风药和未来的抗癌药销售）。但具体财务条款没有披露。EntreMed这一决定影响深远，改变了两个公司的气数。
双方的协议避免了未来有可能出现的尴尬局面：两个公司都在市场上销售沙利度胺，但一个只能治麻风病，另一个只能治疗癌症。霍拉迪评论说：“这是典型的双赢局面。同我们自己开发相比，合作可以让沙利度胺更快地造福癌症患者。”
消息公布后的当天，Celgene的股票上涨了10%，收盘价升至近12美元；EntreMed的股价几乎没有变化，收盘价为25美元左右。此时，Celgene的市值只有EntreMed的一半。
而早在7个月前，戈林已将手中拥有的一半ENMD股票售出。他选择的时机不错，是在EntreMed股价出现大泡沫时卖的。
《纽约时报》文章引发的泡沫
1998年5月3日，星期天，《纽约时报》在头版发表了一篇文章，报道福克曼实验室里产生的令人兴奋的数据。文章介绍了血管抑制素和内皮抑素两个多肽在研药及学术界、医疗界对它们临床前数据的惊叹。两种分子在小鼠里分别都能引起肿瘤萎缩，而二者合用则让肿瘤完全消失。两种药在小鼠中还检测不出任何副作用。
文中多次用了“治愈”这个词，采访的几个科学家也表达了对这项工作的前景的兴奋和期盼。其中美国国家癌症研究所（NCI）的所长Richard Klausner博士称它们为癌症治疗领域“最令人兴奋的前景”。DNA双螺旋发现者之一、诺奖得主詹姆斯··沃森（James Watson）博士断言福克曼“将在两年内治愈癌症”并将和达尔文一样被永远铭记为改变人类文明的人。文中还提到EntreMed正在开发这两款候选药，但只字没有提到沙利度胺。
尽管文章的题目中有“谨慎”一词，但股市的投资者自动忽略了该词。周一股市一开，ENMD的股价就一飞冲天。一天下来，股价从星期五的12.06美元收盘价涨到了85美金。周二股价最高点时竟达到了138美元。随后，股票分析师和公司管理团队出面给ENMD降温，指出这两个药离上市至少还有4年的时间，周五的收盘价又跌回到33美元。
戈林虽然没有在股价最高时脱手，但在40至70美元价格范围内卖掉了25万股。他庆幸自己早已辞去了公司的任何职务，否则作为内部人他无法自由买卖ENMD股票。他虽然没有见证EntreMed的成功，但在它身上却也赚得盆满钵满。
多发性骨髓瘤
根据已有的临床数据，沙利度胺在卡波西肉瘤、胶质瘤、前列腺癌、和肾细胞癌上显示了一些效果，但在乳腺癌、肺癌、卵巢癌和黑色素瘤中表现不佳。
Celgene比较幸运，在接手沙利度胺抗癌项目后，已经基本确定了它的第一个临床适应症——多发性骨髓瘤（multiple myeloma或简称MM）。而这一方向是一名患者家属推动的。
福克曼实验室发现血管生成对一些血液癌也很重要。比如白血病，需要在骨髓中形成新的血管，癌细胞才能生长。白血病肿瘤在这些血管上生长，“就像果子挂在灌木上一样“，将癌细胞释放到血液中。数据还显示，另一种血液癌，浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma）或多发性骨髓瘤与骨髓微血管密度增加和血清VEGF浓度升高相关。
1996年，贝丝·沃尔默（Beth Wolmer）正经历人生中最黑暗的时刻。她的先生伊拉·沃尔默（Ira Wolmer）博士是一名心脏科医生，才35岁却因患有多发性骨髓瘤而濒临死亡。伊拉的主治医生巴特·巴洛吉（Bart Barlogie）博士已用尽了所有的治疗手段，包括三次骨髓移植，都无法阻止他的病情继续恶化。贝丝决定自己想办法。她通宵阅读医学期刊，在文献中寻找有可能对她先生有帮助的疗法。她的职业是律师，缺乏医学的基础知识。她晚上就守在先生的病榻旁读文献，一有不懂的地方就问伊拉。她白天打电话咨询这些论文的作者。
1997年11月的一个星期六晚上，福克曼回了她的电话。两人在电话里商讨出尝试沙利度胺的想法。
巴洛吉起初有些犹豫，但他最终于97年12月获得了试用沙利度胺的FDA 许可。不幸的是，沙利度胺对沃尔默博士没有起到帮助作用，他于98年3月去世。但第二位患者却实现了近乎完全的缓解。巴洛吉博士随后进行了一项更大规模的二期临床试验。结果显示，之前经历过化疗的84名难治性骨髓瘤患者有三分之一对沙利度胺产生了积极响应，其中两名患者出现完全缓解。
值得注意的是该临床试验的时间点。84名患者陆续在1997年12月至1998年6月之间入组。Celgene免费提供了试验中使用的沙利度胺，还参与了数据收集和分析。也就是说，到1998年12月Celgene从EntreMed手中购买了沙利度胺在抗癌方面的开发权益时，Celgene很可能已经知道了这个临床试验的部分数据。而EntreMed还蒙在鼓里。
2006年5月, 沙利度胺被FDA批准用于与地塞米松（dexamethasone）联用治疗新诊断的多发性骨髓瘤。
民事诉讼
巴洛吉主导的那个二期临床试验的数据于1999年11月发表在《新英格兰医学杂志》上。在文末的致谢中，作者写道：“我们感谢贝丝·沃尔默坚持推荐对用沙利度胺治疗多发性骨髓瘤进行临床评估……本文献给已故的伊拉·沃尔默博士。”
2009年8月，已再婚并改姓为雅各布森的贝丝（Beth Jacobson）在新泽西州的美国地方法院对Celgene提起诉讼，指控Celgene盗用了她的想法，从而获得不公正的致富。她要求索赔3亿美元的损害赔偿以及未来药物利润的25%。雅各布森声称，在1997那个电话中，是她向福克曼提出使用沙利度胺治疗她先生的多发性骨髓瘤的可能性。福克曼为此将雅各布森转介给Celgene公司。（福克曼于2008年1月因心脏病去世。）
从2000到2007年，Celgene一直和雅各布森保持良好的关系。在2001年给股东的公开信中，Celgene感谢雅各布森做出的贡献，指出她的努力为“识别沙利度胺作为多发性骨髓瘤治疗药物的潜力提供了重要的第一步”。从2002年到2007年，Celgene的两任CEO都鼓励她申请加入公司的董事会。但到了2007年底，Celgene突然不再理睬雅各布森。2009年2月，CEO索尔·巴雷尔（Sol Barer）博士的助手通过电子邮件通知雅各布森，Celgene不感兴趣与她进行电话交流或会面。半年之后，雅各布森递交了一纸诉状。
2010年4月，法官驳回了雅各布森的诉讼，主要理由是1997年发生的事到2009年已超过了6年的“诉讼时效”（statute of limitations）。也就是说，雅各布森告得太晚了。
如果说谁为沙利度胺找到最合适的适应症存在争议的话，那沙利度胺的治病机理就更扑朔迷离了。同样是血管生成抑制剂，为什么基因泰克的Avastin可以治疗结肠癌、肺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤和肾细胞癌等适应症，而沙利度胺却只找到一个多发性骨髓瘤适应症？
阐明机理——半个世纪之旅
从1960年开始，人们对沙利度胺的分子机理的认识经历了一个漫长的演变过程。
60年代中期, 发现沙利度胺可用于治疗麻风病的红斑结节型。这是首次发现其免疫调节作用。
到90年代中期，沙利度胺被认为具有免疫调节、抗炎和抗血管生成等多重作用, 这与其对多种炎症因子的调节有关。其中，沙利度胺通过抑制TNF-α发挥免疫调节和抗肿瘤作用。
2001年, 沙利度胺类似物3-氨基沙利度胺被发现不仅抗血管生成, 还能直接抑制骨髓瘤细胞增殖。这表明沙利度胺类药物有可能通过多种机制发挥作用。
在本世纪第一个10年中，沙利度胺及其衍生物被认为是通过多靶点、多机制起作用。由于沙利度胺和其两个类似物来那度胺（lenalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）的免疫调节的作用最明显，它们被统一命名为免疫调节剂药物（IMiD）。
至此，对沙利度胺机制的探索还是一个盲人摸象的过程。有人摸到了尾巴，有人摸到了象腿。但还没有人把大象的完整信息拼接出来。探索过程的碎片化的一个原因是之前还缺乏强有力的检测手段直接测出沙利度胺的靶蛋白。
2010年, 日本东京工业大学的半田浩（Hiroshi Handa）团队用表面固定了沙利度胺衍生物分子的纳米磁珠在Hela细胞裂解液中“钓鱼”，发现沙利度胺直接结合E3泛素连接酶复合物中的cereblon（CRBN）蛋白。
泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞中的主要蛋白回收站，负责降解超过80％的蛋白质。UPS通过一系列级联反应来降解靶蛋白，前几步完成给靶蛋白挂上“死亡标签” ——泛素（Ub）。首先，泛素激活酶（E1）以ATP依赖的方式与泛素形成硫酯键。然后，活化的泛素部分通过硫酯交换反应转移给泛素结合酶（E2）。接下来，E2酶与多种泛素连接酶（E3）合作，将泛素转移到底物蛋白的赖氨酸上。最后，挂有多个泛素分子的底物蛋白质被蛋白酶体识别、展开和降解。
E3泛素连接酶的种类决定底物或靶蛋白的特异性。人细胞表达近千种E3泛素连接酶，而CRBN是一种多亚基E3连接酶（CRL4）的底物识别亚基。
沙利度胺是第一个被发现的蛋白降解剂（protein degrader）。它劫持了UPS蛋白降解机器，和CRBN结合后，产生新的底物结合界面，选择性地降解多种新底物。
也就是说，沙利度胺的作用机制是单靶点、多活性。取决于新底物的不同，沙利度胺具有致畸、免疫调控、抑制血管生成、杀死骨髓瘤细胞等不同活性。
终于，人们认识了大象的全貌。历史上的问题又有了全新的解释。
为什么沙利度胺作为血管生成抑制剂却只能治疗多发性骨髓瘤？这是因为沙利度胺抑制MM细胞生长的主要机理不是抑制血管生成，而是通过降解两个转录因子蛋白Ikaros和Aiolos。Ikaros和Aiolos专门在造血细胞谱系中表达，并在调节淋巴细胞分化和发育中发挥重要作用。它们的缺失抑制了骨髓瘤细胞的生长和存活。
以前认为沙利度胺在啮齿类动物中不引起致畸，是因为它在小鼠、大鼠中产生的代谢产物与在别的动物中不同。但实际上，沙利度胺不经过代谢可直接结合CRBN蛋白。虽然小鼠和人的CRBN具有94%的同源性，但有两个关键氨基酸出现了替换。因此，或者沙利度胺与小鼠的CRL4CRBN的结合减弱，或者结合了沙利度胺的小鼠CRL4CRBN与人的CRL4CRBN-沙利度胺有不一样的底物特性。这都有可能导致沙利度胺在啮齿类动物中失去了致畸性。科研人员还在继续破解这个谜。
同样，福克曼实验室只在兔子眼睛模型而不是鸡蛋模型中观察到沙利度胺的血管生成抑制作用，可能是因为在那个胚胎阶段，鸡蛋中的CRL4 E3水平还不高。
分子胶和PROTAC的崛起
此后, 以CRBN为靶点, 沙利度胺类似物来那度胺、泊马度胺等新药不断问世, 极大丰富了骨髓瘤等血液肿瘤的治疗手段。同时基于CRBN的蛋白降解技术也成为新的研究热点。
蛋白降解技术解决的最大一个问题是针对那些无法成药的靶点。传统小分子药需要结合到一个蛋白的活性位点才能发挥作用。缺乏明确活性结合口袋的蛋白，如转录因子，过去被认为是难以成药的。据估计，这些蛋白约占人类蛋白质组的80%。而蛋白降解剂仅需要结合靶蛋白的任何一个位点，不需要局限于活性位点。
蛋白降解剂的第二个优势来自于其催化作用机制。单一化合物可诱导多个靶蛋白的降解；而且结合了蛋白降解剂的E3可以连续作业，降解完一个靶蛋白后再去作用于另一个分子。而其它类型的小分子药需要一直占据靶蛋白，反过来说它们也被靶蛋白锁住，很难被回收再利用，因此需要高剂量才能达到一定的效果。
蛋白降解技术又分两类：分子胶和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）。沙利度胺是第一个被发现的分子胶——它们充当了CRBN（或其它E3酶）与新底物之间的分子粘合剂。PROTAC则包括三部分：E3结合域、连接物、和靶蛋白结合域。PROTACs首次于2001年被报道，但这一技术在沙利度胺分子胶机理阐明之后才进入快速发展期。
与PROTAC相比，分子胶的特点是一个小分子完成所有功能。由于分子小，其成药性更好，具有良好的渗透性和PK。但一个合适的分子胶可遇而不可求，需要大量筛选而得，很难被设计出来。当然，一旦撞到一个合适的分子胶，比如沙利度胺，可以以它为基础开发出一系列的的衍生分子。与分子胶相比，PROTAC具有模块化的优势，每个模块都可以分别优化，总体设计也相对简单一些。除了成药性不如分子胶外，PROTAC的另一缺点是它的“钩子效应”（“hook effect“），即在高浓度时，PROTAC分子的活性反而下降。
如今，分子胶和PROTAC候选药各有20多款已进入临床开发阶段。
相反的命运走向
在EntreMed把沙利度胺卖给了Celgene后，二者的运势就呈现了不同的走向。
1999年2月，BMS宣布将血管抑制素退还给EntreMed，并终止双方的合作。消息公布后的第一个交易日中，EntreMed的股价狂跌47%，收盘价不到13美元。ENMD的股票泡沫被戳破，在经历过9个月的过山车般的大起大伏后，它的股价又回归到《纽约时报》文章发表之前的水平。
EntreMed在头几年从Celgene获得的沙利度胺的销售提成并不高，比如在2000年只有346万美元。2001年，EntreMed将沙利度胺未来的所有销售提成打包以2430万美元的价格预售给一家瑞士公司Royalty Pharma。这可能是EntreMed做出的第二个关键性错误决定。EntreMed没有等到沙利度胺作为抗癌药上市（2006年）的那一天，也严重低估了沙利度胺未来销售额的增长。沙利度胺的销售额在2000年只有6200万美元，但到2008年已超过5亿美元。
EntreMed继续开发血管抑制素、内皮抑素和第三个管线项目Panzem（雌激素的代谢物，也是来自福克曼实验室的血管生成抑制剂），但三个药的临床数据不尽如意。最后只有内皮抑素进入市场，但上市的这款产品与EntreMed无关——烟台麦得津开发的重组人血管内皮抑制素恩度 (Endostar) 于2005年在中国获批。
而EntreMed的股价继续经历大起大落，在2000年2月升至98美元后，不到两年的时间又跌至不到一块钱。在2002年底，EntreMed负债累累，濒临破产。这时Celgene出手拯救了EntreMed，在2003年新年第一天答应向其注入2700万美元资金。作为交换，EntreMed把公司的近一半资产抵押给Celgene。
两个公司曾在2002年11月对簿公堂，互相起诉对方在开发沙利度胺类似物上侵权。通过此次协议，双方各自撤销诉讼，EntreMed把自己的沙利度胺衍生药物资产全部转给Celgene，从此完全退出沙利度胺类药的江湖。
Celgene的注资只是延缓了EntreMed的下跌。2014年，EntreMed更名为CASI， 业务也完全和以前不一样了。昔日的专攻血管生成、霸占《纽约时报》头版的公司只成为生物产业史上的一个注脚。
Celgene在开发沙利度胺的同时，又陆续推出其衍生药物来那度胺（商品名REVLIMID）和泊马度胺（商品名POMALYST和IMNOVID）。来那度胺现在是多发性骨髓瘤的一线治疗药物，也被用于治疗套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和染色体5q缺失（del（5q））的骨髓增生异常综合症（MDS）。泊马度胺已获批用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。2018年，来那度胺和泊马度胺共为Celgene 带来了117亿美元的销售额，占其所有产品销售额的77%。
2019年，BMS以740亿美元的价格收购了Celgene。该交易成为史上规模最大的制药公司收购。而这740亿美元的收购价大部分是为了沙利度胺类药。从Celgene拿到沙利度胺作为抗癌药的开发权益时起到Celgene被收购时的20年期间里， CELG股价涨了100多倍。
历史充满了偶然性。沙利度胺经历过的浮浮沉沉、波谲云诡不禁让人感慨万千。在瞬息万变的时代里看清未来、做出正确的决定需要数据和判断力，也需要一些运气。很多时候，我们对这个世界还是了解太少。
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