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两封完整回复函（CRL）
2009 年 3 月，在肺吸胰岛素领域孤军奋战的MannKind向 FDA 提交了 Afrezza 的新药申请（NDA）， 寻求批准Technosphere胰岛素（TI）吸入粉和 MedTone D型吸入器上市。MedTone D型吸入器是临床试验中使用的 MedTone C型吸入器的更坚固且成本更低的商业版本。NDA 中纳入了一项名为研究 138 的临床数据，该研究证明了用 MedTone C型和 MedTone D型吸入器给药的Afrezza在 75 名一型糖尿病患者中与快效注射型胰岛素的生物等效性。
MannKind从Exubera的失败中得到的一个启示是，吸入器是决定肺吸胰岛素商业化成功的一个关键因素。MedTone C型在临床试验中已暴露出很多问题：难以插入/取出药匣，吸嘴和盖子容易破损等。在最初提交NDA时，他们已经在开发下一代吸入器，内部称为Dreamboat或Gen2。该吸入器长约5厘米，只有拇指大小，在公共场合使用也不引人注意。和MedTone相比，Gen2使用更方便，可以单手操作，学会使用只需要2分钟，制造成本更低，并且能够更有效地排空药匣（装药量与MedTone相比减少1/3也能获得同样剂量），只需较少的吸入次数和吸力。此外，Gen2每两周更换一个，不需要清洁。
2009年8月，MannKind与FDA交流，希望探讨从MedTone过渡到Gen2的路径（与已递交的NDA无关）。2009年11月，FDA回信提供了关于此路径的建议，其中包括在新的临床试验中评估使用Gen2和MedTone C型吸入器给予胰岛素时的生物等效性。
2010年3月12日， FDA对于Afrezza新药申请给MannKind发了完整回复函（Complete Response letter或CRL）。CRL对任何申请新药上市的公司来说都是坏消息。在这封CRL中，FDA罗列了阻碍批准Afrezza上市的、需要MannKind解决或解释的一系列问题， 最主要的包括Afezza在当前治疗糖尿病总体策略中的定位和适用场景、及关于商业版本吸入器（即MedTone D型）与在临床试验中使用的MedTone C型设备的可比性的信息。在MannKind披露CRL一事之后，MNKD股价一天之内跌了25%。
在与FDA进一步交流后，MannKind决定呈交一项新完成的临床试验（编号117）的数据以回应FDA关于Afrezza临床应用的要求。该研究在130名一型糖尿病患者中提供了额外的疗效证据，并进一步阐明了Afrezza的临床效用。
为了回应FDA关于临床和商业吸入器可比性的要求，MannKind决定最佳途径是跨过MedTone D型，直接提交Gen2的可比性数据。当时，MannKind已完成了另一项编号为142的临床研究。该研究评估了66名健康志愿者使用Gen2吸入器和MedTone C型吸入器递送胰岛素的生物等效性。结果表明，无论使用哪种吸入器，相同剂量的相同配方的胰岛素都能够迅速通过肺泡膜进入血液循环。
2010年6月末，MannKind向FDA提交了对2010年3月CRL的回应，其主要内容是临床试验117和142的结果。
2011年1月18日，MannKind收到了FDA的第二封CRL。这封CRL提出的要求比较麻烦：FDA认为仅凭体外数据和健康志愿者的临床数据无法完全证明Gen2与MedTone C型吸入器是等效的。MannKind必须再开展两项三期临床试验，验证Gen2吸入器， 一项针对一型糖尿病患者，一项针对二型糖尿病患者，其中至少一项研究须包括使用MedTone C型吸入器的治疗组，以获得这两种设备的肺部安全数据的对比。FDA还要求，在摸索找到合适胰岛素剂量后，使用该剂量至少应有12周的治疗期。
这封CRL无疑对公司的打击更大，简直是晴天霹雳。FDA要求新增加的两个临床试验将Afezza上市的进程至少往后推迟了两年，而且极大地增加了其开发的风险和成本。消息公布后，MNKD股价当天又狂跌了32%。MannKind是否能生存下去都成了一个问题：现有的资金已不足以支持两个临床试验的开展和公司今后几年的运作，而狂跌的股价和失去耐心的股市几乎排除了新一轮募资的可能性。
在这一时刻，曼恩再次出手了。他又给公司注入了3.5亿美元资金。而在此之前的六年间，他已经陆续购买了超过3.7亿美元的MNKD股票，使他的总投资额接近10亿美元。他后来评价道，“我已经承诺将我的90%财富用于慈善事业。显然，问题是要么把它用于一般慈善事业，要么用于试图解决全球性糖尿病危机。”
2011年2月，为了保证有足够的资金支持Afrezza的新的临床试验和下一轮NDA申请，MannKind裁掉了约41%的员工，并砍掉了大部分癌症项目和其它Technosphere项目。2012年，MannKind将剩下的癌症项目两个转让出去，一个停止。Afrezza成为了公司唯一的焦点。
获批
2011年10月份，MannKind启动了两个三期临床试验：171号和175号。2013年8月，两个试验的数据首次发表。
在一项随机、开放标签、多国、III期试验（171号试验）中，在同时接受基础胰岛素治疗的一期糖尿病患者中，使用Gen2吸入器（或MedTone吸入器） 进行餐前Technosphere胰岛素（TI）治疗与餐前皮下注射快效胰岛素（insulin aspart）相比，提供了非劣效的糖化血红蛋白（HbA1c）降低效果。HbA1c代表着过去三个月的血糖平均水平。虽然TI在在24周治疗后降低HbA1c的效果（-0.21）不如aspart的效果（-0.40），但其改善空腹血糖浓度的效果更好（TI: -25.3 mg/dL vs aspart -10.2 mg/dL, P=0.0009）。
此外，与aspart相比，TI能显著减少低血糖事件和体重增加。TI-Gen2组患者报告的低血糖发生率为96.0%，aspart组患者为99.4%。(TI-Gen2组中一名患者拉偏了统计数据，43%的低血糖事件发生在他身上。）严重低血糖的发生率在TI-Gen2组患者中明显低于aspart组患者（18.4% vs 29.2%；p = 0.0156）。
在一项随机、双盲、安慰剂对照、多国、III期试验（175号试验）中，TI和Technosphere安慰剂（TP）做比较。所有参与患者都同时服用口服抗糖尿病药。使用Gen2吸入器进行餐前胰岛素治疗在二型糖尿病患者中提供了优越的HbA1c降低效果 （TI：-0.82 vs TP: -0.42, P<0.001）。
在来自II期和III期研究的耐受性数据的综合分析中，T1DM和T2DM患者中最常见的非低血糖不良事件是咳嗽和喉咙疼痛/刺激。近30%的患者经历咳嗽，通常是轻微的干咳，并且随着时间的推移减轻。很多患者停用Afrezza（在临床试验中近5%）的主要原因就是咳嗽。
Afrezza对肺功能有轻微影响。肺功能的变化包括强制性呼气一秒容积（FEV1）的小幅下降（平均约40毫升）。在治疗的最初3个月内注意到FEV1的下降，但在长至2年的观察时间中，FEV1下降的年度速率似乎不随使用时间的增加而恶化。
2013年10月13日，MannKind第三次向FDA提交了Afrezza的NDA申请。
2014年6月27日，在MannKind走过了13年、花费了18亿美元后，Afrezza终于获得了FDA批准上市，用于在患有一型或二型糖尿病的成年人（至少18岁）中改善血糖控制。FDA不建议肺功能受损（比如哮喘或COPD患者）或有吸烟习惯的患者使用Afrezza。接受Afrezza治疗的患者即使没有肺部症状，也应在基线评估后、治疗6个月后以及之后每年评估肺功能（如肺活量）。
作为批准条件，FDA要求MannKind做一系列上市后研究，其中最主要的有两项：一项验证Afrezza在患有一型或二型糖尿病的儿童（4-17岁）中疗效的临床试验；另一项是为期五年的、涉及8千至1万名二型糖尿病患者的随机对照试验，以评估使用Afezza是否存在潜在的肺癌风险。前者我认为是Afrezza要想成功商业化的必经之路——由于儿童比成年人更畏惧打针，儿童患者是更适合Afrezza的市场。后者则反映了FDA和医学界对肺吸胰岛素是否增加肺癌风险仍有担心和顾虑。
事实上，在接受Afrezza治疗的患者中出现了两例肺癌病例（2/2750患者 - 年），而在没有接触到Afrezza的患者中没有观察到任何肺癌病例（0/2169患者 - 年）。与Exubera的情况类似，这两例肺癌都发生在吸烟者身上。
在Afrezza获批之后，MannKind面临着更严峻的任务——销售Afrezza。作为一家小型生物技术公司，MannKind急需一个有资源有经验的合作伙伴，帮助把Afrezza推向全球市场。
与赛诺菲（Sanofi）的合作
胰岛素三巨头之一赛诺菲是唯一从Exubera的失败中获利的制药公司。在Exubera事件发生之后才任职赛诺菲CEO的 Christopher Viehbacher对肺吸胰岛素的前景仍然充满信心。
2014年8月11日，赛诺菲与MannKind签署了一份许可和合作协议，根据该协议， 赛诺菲负责Afrezza的全球商业、申报和开发活动，MannKind继续在康涅狄格州Danbury的工厂中生产Afrezza，提供给赛诺菲。MannKind将获得1.5亿美元的预付款，并有可能获得高达7.75亿美元的里程碑付款。（几个月后，MannKind因完成特定的生产里程碑而获得了5000万美元的付款。）赛诺菲和MannKind还将按65% : 35%的比例分配Afrezza产生的全球利润（或亏损）。此外，赛诺菲向MannKind提供了一个高达1.75亿美元的担保贷款承诺，以资助MannKind在协议下有可能承担的净亏损部分。
两个月后， Christopher Viehbacher却因“不善交流”被赛诺菲董事会全票辞退，其CEO的任期还不满6年。（他2022年11月成为Biogen的CEO）。
2015年2月，来自辉瑞的Olivier Brandicourt被任命为赛诺菲的CEO。吸入胰岛素对他并不陌生。将近10年前，他在辉瑞公司掌管代谢和心血管医药部门时，曾负责Exubera的商业化，并亲眼目睹了Exubera的数十亿美元的失败。
2015年2月3日，Afrezza开始在美国的零售药店通过处方销售。
但历史又一次重演。由于安全问题和医保报销问题，2015年第一季度Afrezza仅卖出110万美元，全年的销售额为780万美元。
Afrezza销售不佳可能主要有几个原因：
1. 对肺癌风险的担忧。Afrezza头顶上始终笼罩着肺癌的疑云，无法被驱散。即使这种风险微乎其微，即使这种关联没有被证实。
2. FDA规定医生在开Afrezza处方之前必须用肺功能仪测试患者的肺健康状况。由于大多数糖尿病医生没有肺功能仪，他们需要将患者转到其他医生进行测试。这也给Afrezza的使用设置了障碍。
3. 定价过高。和Exubera相似，Afrezza的价格是传统注射型快效胰岛素的两倍以上。每天使用12个单位剂量的Afrezza的费用约为7.5美元。当然，Afrezza的高价格很大程度上决定于其成本：胰岛素用料比注射剂型的要多，再加上吸入器和药匣等耗材，成本远高于其它类型的胰岛素。高价格使得美国大多数医保公司将Afrezza归类为“第三层”报销类别。这意味着患者需要支付更多。医生也需要向医保公司解释，为什么他们开处方用Afrezza而不是标准的注射胰岛素。
4. 用户对Afrezza的粘度不高。自从Afrezza推出以来，有6000名患者开过处方，但只有35%的人坚持使用该药物治疗。弃用Afrezza最主要的原因是吸药时会引起咳嗽。
定价过高的问题也许可以解决。赛诺菲在宣传Afrezza时 ，需要让更多的医生知道其优势。Afrezza的优势在于它见效快，并不易引起低血糖。与皮下注射胰岛素相比，Afrezza使用者的严重低血糖发生的频率降低了近60%。虽然FDA不允许宣传这点，但销售代表可以把有关的临床数据和PK数据重点介绍给医生，激发医生的兴趣。
赛诺菲也许应该对Afrezza的出师不利承担更多的责任。他们忽视了肺功能仪的需求，没有充分利用一些名人在社交媒体上分享Afrezza改变了他们生活的故事，在营销上没有把Afrezza和自家的新型长效胰岛素产品Toujeo联系起来相互促销，在直接对患者的广告宣传上对Afrezza定位模糊没有突出其优势。结果，Afrezza刚出道亮相最宝贵的一年被浪费了。
随着Afrezza的惨淡销售数据一次又一次地在季报中公布，MannKind的股价一路下行，到11月份时股价跟年初比已跌了一半。2015年11月20日，1月份刚从COO升至CEO的Hakan Edstrom辞职，曼恩临时接管CEO一职。
在销售不到一年后，2016年1月5日，赛诺菲终止了和MannKind的协议。新闻发布后，MNKD的股价立刻狂跌27%。在合作结束时，MannKind还欠赛诺菲6490万美元，是过去一年Afrezza亏损的35%份额。
不到两个月之后，MannKind经历了一次更大的打击。
巨星陨落
2016年2月17日，由于健康原因，曼恩主动辞去了MannKind的所有职务，包括董事会主席一职。
2016年2月25日，曼恩在拉斯维加斯去世，享年90岁。曼恩一生创立或投资了17家航天和医疗技术公司。他被誉为医疗科技领域的先驱和创新者，他的贡献对于改善人类健康和提升生活质量产生了深远影响。
在连续创业的过程中曼恩积累了巨额个人财富。从2004年到2015年，Mann一直在福布斯富豪榜上，在2007年身价达到最高点，超过20亿美元。2015年，他以净身价15亿美元而名列第1250位。这些财富大部分又被他回赠给社会。曼恩以其慈善事业和慈善捐赠而闻名。他通过Alfred Mann基金会捐赠了数亿美元用于支持教育机构、医疗研究和慈善机构。
从本质上来说，曼恩是一个技术控（nerd）。他津津乐道的常常是一个产品的技术细节，一款装置的技术参数，和这些新技术如何使用户受益。在他眼中，任何问题永远有更好的解决办法，而创新是找到这些办法的源泉。企业的成功和财富的创造都是随之而来的副产品。
在曼恩的追思会上，Bruce Bode医生致辞说，“Al是一个了不起的人，通过他开发的可编程起搏器、胰岛素泵、葡萄糖传感器、人工耳蜗、人工眼等技术，帮助了超过一百万人。他的一生都致力于通过新技术来帮助人们。他从不休息，甚至在临终前仍在致力于开发新设备来改善人们的生活。我有幸在上个月访问了他在拉斯维加斯的住所，他从未一次抱怨自己健康状况的恶化；相反，他想要展示他开发的新型微型可编程一次性贴片泵，并讲述这将如何改变糖尿病世界。Claude（曼恩的夫人）说当他在研发新设备和技术来帮助患者时，他是最快乐的。我们会非常想念他。但幸运的是，他帮助了数百万人，将被誉为医学界最伟大的发明家和企业家之一。”
美敦力糖尿病部门（由MiniMed转变而来）的前负责人Katie Szyman感慨道，“我从Al身上学到了很多关于人性和爱的东西。他是一位伟大的企业家。他的成功来自于将生命奉献给解决无法解决的问题：为盲人带来视力，为聋人带来听力，为‘伤心’的人提供心脏起搏器，为糖尿病患者提供胰岛素。我将永远受到Al的激励。Al，在天堂继续创新吧！”
踯躅前行
在失去了赛诺菲的战略合作和曼恩的指引后，MannKind从2016年7月25日开始独自销售Afrezza。2016年下半年只产生了190万美元的净销售额，但随后每年销售额都有增长。2022年Afrezza的净销售额为4335万美元。
MannKind自己不生产胰岛素原料。全世界的胰岛素生产被寥寥几家公司所垄断。在早期，MannKind为了购买胰岛素原料大费周章，曾数次更换供应商。从2014年4月起， MannKind与法国的Amphastar签署了长期原料供应合同。MannKind承诺每年购买胰岛素的量不会低于预先指定的额度，到2027年底前将累计购买1.2亿欧元的胰岛素。
FDA在2014年批准Afrezza上市时，曾要求MannKind做两项上市后研究。2021年，MannKind终于启动了儿童的三期临床试验。MannKind目前还在与FDA就评估Afrezza的长期安全性试验进行协商。
尽管销售额不高，Afrezza在患者中获得了一小部分忠实的追随者。他们表示它对他们的效果明显优于注射胰岛素。
40岁的迈克·帕里斯说，他服用Afrezza后，血糖在五到十分钟内开始下降，比注射胰岛素的速度要快得多，“对于一个患有一型糖尿病已有20年的人来说，这是一件美好的事情。”
52岁的杰基·克拉斯表示，使用Afrezza让她第一次在被诊断出患病17年后，血糖水平获得了控制。Afrezza改变了她的生活。
今天，Afrezza已实际上成为一个小众产品。在市场营销方面，MannKind也许应该重点进攻几个利基市场（niche market）：儿童（等儿童三期临床试验结果出来以后）、肥胖人群、和老年患者等。以肥胖患者为例：受皮下脂肪组织的影响，皮下注射后的胰岛素吸收随着体重指数（BMI）的增加而减少，而肺吸胰岛素的吸收与BMI和体重无关。这被视为Afrezza的一大优势。
要想占据更大的糖尿病市场，MannKind除了需要宣传Afrezza是“最快胰岛素”或“最生理性的胰岛素”外，还需要改变糖尿病的现有临床治疗指南。根据治疗指南，二型糖尿病患者在二甲双胍和其它药物治疗效果不佳需要补充胰岛素时，基础胰岛素是最先选择。也许现有的标准治疗手段不是最佳的，也许基础胰岛素不是必要的或不应该是在Afrezza之前的选项，也许在疾病早期引入肺吸胰岛素是更好的选择。这需要MannKind开展大型三期试验去探索或验证。
假如时光可以倒流，假设曼恩于2001年被告知，他的最快胰岛素将要经过13年、烧18亿美元才能上市，而且在他的生命尽头仍未看到它的商业化成功，他还会赴汤蹈火去走这一遭吗？我想他还是会的。一位糖尿病患者曾说过Afrezza让他“最终能在晚上安心入睡，而不必担心可能再也无法醒来”。这些患者的见证也许就足以让曼恩觉得他所付出的一切都是值得的。（全文完）
参考资料：
21. Bisserbe, N., Whalen, J., and Plumridge, H. (2014) Sanofi Fires CEO as Tensions Boil Over. in The Wall Street Journal
22. Bisserbe, N. (2015) Sanofi Names Olivier Brandicourt CEO. in The Wall Street Journal
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