编辑丨王多鱼
排版丨水成文
题图为王晓群教授
人类如何感知外部世界是一个亘古不变的谜题。早在公元前5世纪，古希腊哲学家亚里士多德就提出感觉是人类认识外部世界的基础，并强调感觉与感知的关系，认为感知是对外界刺激的直接反应。进入17世纪，科学家们对感觉器官的结构与功能进行系统的研究。笛卡尔从生理学视角探讨了感觉和意识的关系。他认为皮肤与大脑之间存在神经连接，将外界刺激从皮肤传递到大脑，从而引发感觉体验。随后越来越多科学家投身感觉研究领域，极大地推动了神经生物学的发展。1944年，约瑟夫·厄尔兰格与赫伯特·加瑟因揭示对不同刺激做出反应的多种感觉纤维而获得诺贝尔生理学或医学奖。
随着研究的深入，科学家们发现感觉神经元不仅仅是简单的信号传递者。它们通过特定的受体和信号通路精确感知各种刺激，例如温度、压力和化学信号，进而调控我们对周围环境的反应。近年来，研究者们还探究了感觉神经元亚型以及它们在特定环境下的适应能力，进一步拓展了我们对感觉系统的理解。尤其是在痛觉、触觉和温度感知相关研究中，科学家们识别出多个特异性感觉神经元亚型，并揭示了它们在慢性疼痛和其他感觉障碍中的潜在作用。利用小鼠模型，科学家们初步揭开了感觉神经元多样性和命运调控的“黑匣子”。张旭院士团队，德克萨斯大学达拉斯分校西奥多·普莱斯等描述了人类和啮齿类动物在感觉功能基因表达上的不同，表明物种间对环境刺激的反应可能存在差异。因此，对人类感觉神经元特征、发育及其功能的研究，将帮助我们理解人类感知觉原理，并为精准治疗人类“痛”“痒”疾病提供新的机遇。
2024年11月12日，中国科学院生物物理研究所/北京师范大学王晓群教授、及北京师范大学吴倩教授、广东省智能科学与技术研究院张旭院士团队合作，在 Cell 期刊发表了题为：Decoding Transcriptional Identity in Developing Human Sensory Neurons and Organoid Modeling 的研究论文。
该研究深入解析了人类背根神经节（DRG）中感觉神经元的发育过程，通过模拟调控感觉神经元谱系分化的多层级信号通路，建立人类DRG类器官（hDRGO）模型，为理解感觉神经元的分化和功能提供了新的实验平台。研究团队利用该模型对感觉神经元谱系发育的转录调控机制进行解析，并对一群人类特异富集的伤害感受器的功能进行了研究。
在胚胎发育早期，神经嵴细胞（NCC）从神经管迁移到DRG区域，在微环境中的各种信号的引导下，分化为感觉神经元和胶质细胞。研究团队发现，NCC经历两个神经发生的关键窗口期，前后产生两种仍未特定分化的感觉神经元（unspecialized sensory neuron，uSN）——uSN1和uSN2，随后这些未特定分化的神经元进一步受到转录因子的调控，分别分化为大直径的感觉神经元和中小直径的感觉神经元。
通过解析早期NCC谱系分化轨迹，研究团队深入阐明了参与uSN命运决定过程的外部信号通路和内部转录因子联合调控机制。其中，WNT信号和MAPK信号调控干细胞向NCC分化，而视黄酸（retinoic acid，RA）、NT-3和BDNF信号在uSN1谱系分化中发挥重要作用，βNGF信号则参与uSN2谱系分化。
在解析了参与DRG中感觉神经元分化的信号通路后，研究团队在体外对这些信号分子组合进行模拟，成功的构建了人类背根神经节类器官（hDRGO）。hDRGO在培养中展现出多能干细胞-NCC-感觉神经祖细胞-感觉神经元的分化过程，最终产生人类背根神经节中主要的三类感觉神经元。这些神经元从发育轨迹到基因表达，都与人类DRG中的感觉神经元高度相似。同时这些感觉神经元呈现假单极形态，能够被辣椒素激活，进一步证明该hDRGO类器官能在细胞形态和功能上对感觉神经元进行精准模拟。
此外，研究团队还对DRG中胶质细胞的发育进行了系统的研究。他们发现胶质细胞产生于神经发生结束后，同样存在两个关键的时间窗口，先后产生卫星胶质细胞和施旺细胞。这两类胶质细胞通过特异的配受体对与感觉神经元亚型互作，参与感觉神经元功能建立过程。在类器官中，研究团队发现了类似真实DRG组织中施旺细胞包围神经纤维的组织结构，强调hDRGO在研究感觉神经元-神经胶质细胞互作方面的潜力。
通过物种间比较，研究团队发现人类和小鼠DRG中感觉神经元在发育进程、基因表达谱和细胞亚型上均存在差异，特别是一群以DCC/NTRK3/NTRK1基因表达为特征的感觉神经元在人类DRG中特异富集。研究团队发现，hDRGO中也存在这类感觉神经元。联合钙成像分析，研究团队证明了这类感觉神经元可以被辣椒素激活，明确了这群人类特异富集的感觉神经元是一种伤害感受器。此外，研究团队还利用该类器官验证了多种转录因子在调控感觉神经元谱系分化中的关键作用。
人类背根神经节时空发育机制和类器官模型构建
总的来说，该研究基于对人类DRG发育过程的解析，成功建立了人类背根神经节类器官模型，在体外模拟感觉神经元多样性和功能建立过程，并应用类器官探究了人类感觉神经元发育调控和进化上的特征。这项工作推动了人类感觉神经元研究的前沿，帮助深入理解人类感知系统的复杂性，并为改善与感觉神经元相关疾病的治疗提供新的思路和方法。研究团队对人类感知觉领域的后续研究充满期待，希望在未来能够揭示更多与感觉系统相关的秘密。
中国科学院生物物理研究所/北京师范大学王晓群教授、北京师范大学吴倩教授、广东省智能科学与技术研究院张旭院士为该论文的共同通讯作者。王晓群教授的博士研究生卢甜和博士研究生王梦迪为该论文的共同第一作者。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01205-4
