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编辑丨王多鱼
排版丨水成文
约55%的早期乳腺癌（EBC）表现出低水平的人表皮生长因子受体2（HER2），其定义为免疫组织化学（IHC） 2+且荧光原位杂交（FISH）阴性或IHC 1+。HER2低表达的早期乳腺癌具有生物学异质性，高达90%为激素受体（HR）阳性，属于luminal型。通过化疗和内分泌治疗，luminal/HER2低表达的早期乳腺患者的预后得到了显著改善。然而，尽管取得了这些进展，5年内的死亡率仍约为15%，并且在有高危临床或基因组特征的患者中，死亡率进一步加剧。与HER2阳性早期乳腺癌患者相比，luminal/HER2水平早期乳腺癌患者并未从传统的抗HER2药中获得额外获益。此外，虽然抗HER2抗体-药物偶联物（ADC）——trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2低表达的晚期乳腺癌中显示出令人惊叹的疗效，但将其应用于luminal/HER2低表达的早期乳腺癌的新辅助治疗时，肿瘤反应性有限，导致残余癌症负担（RCB）0/I率仅为12.1%。因此，有必要进一步探索更有效的治疗luminal/HER2低表达的早期乳腺癌的方法。近日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、龚畅教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Preclinical study and phase 2 trial of neoadjuvant pyrotinib combined with chemotherapy in luminal/HER2-low breast cancer: PILHLE-001 study 的研究论文。这项在luminal/HER2低表达（IHC 2+/FISH-）的早期乳腺癌患者中进行的2期临床试验结果显示，泛HER酪氨酸激酶抑制剂吡咯替尼（Pyrotinib）联合化疗的新辅助治疗，表现出良好的抗肿瘤活性和可控的副作用，值得进一步探索。吡咯替尼（Pyrotinib）是一种靶向HER1、HER2和HER4的不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在HER2阳性的早期和晚期乳腺癌患者中显示出良疗效。然而，其在HER2低水平早期乳腺癌中的疗效仍不确定。之前有研究显示，抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）抗肿瘤作用可能不依赖于乳腺癌细胞HER2表达和膜定位。除ADCC外，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可消除HER2与STING结合所介导的免疫抑制作用。这提示了抗HER2 TKI可能通过其他途径发挥抗HER2作用，而非阻断HER2信号通路。因此，研究团队开展了一项临床前研究和2期临床试验，以探索关于吡咯替尼（Pyrotinib）联合化疗治疗luminal/HER2低表达（IHC 2+/FISH-）的早期乳腺癌患者疗效和安全性的初步证据，同时探索潜在的生物标志物。临床前实验表明，在luminal/HER2低表达乳腺癌模型中，吡咯替尼（Pyrotinib）联合化疗具有协同抗肿瘤作用。在48例luminal/HER2低表达高危早期乳腺癌女性患者中，接受吡咯替尼（Pyrotinib）联合化疗（表柔比星-环磷酰胺联合多西他赛）新辅助治疗。最终26例患者（54.2%）达到主要终点（残余癌症负担评分为0/I）。21例患者（43.8%）发生了与治疗相关的≥3级不良事件，最常见的是腹泻（10例）。总的来说，在luminal/HER2低表达高危早期乳腺癌女性患者中，吡咯替尼（Pyrotinib）联合化疗的新辅助治疗具有令人鼓舞的疗效和可控的副作用，因此，该治疗方案值得进一步验证。https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00554-8
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