嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）的出现，是近年来癌症免疫治疗领域的一大突破，自2017年以来，美国FDA已经批准了6款CAR-T细胞疗法上市，用于治疗白血病、淋巴瘤等血液类癌症，展现了让人印象深刻的强大效果。然而，CAR-T细胞疗法通常依赖于从患者自身提取干细胞并进行基因工程改造，由于复杂的流程和高度定制化，导致价格极其高昂，动辄数十万美元的天价极大地限制了CAR-T细胞疗法的广泛应用。为了解决这一难题，许多科学家和医药公司开始开发现货型CAR-T细胞疗法（off-the-shelf CAR-T），有望实现让细胞治疗从一个自体移植的复杂疗法变成一个异体移植的药物。阐明T细胞的发育机制，可以在体外指导诱导多能干细胞（iPSC）向T细胞分化，从而促进基于T细胞的现货型免疫治疗。2024年11月5日，哈佛大学医学院George Daley团队（井然博士为第一作者）在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上发表了题为：Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibition of G9a/GLP 的研究论文。该研究发现，组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a/GLP是T细胞命运的抑制因子，化学抑制G9a/GLP能够诱导人iPSC来源的CAR-T细胞的成熟和持久性，从而产生更强、更持久的抗肿瘤活性。该团队此前开发了一种完全不依赖基质细胞的T细胞分化平台，这有效简化了iPSC到T细胞的分化流程，显著提高了分化效率和成熟度，为后续的高通量筛选奠定了基础。在这项最新研究中，研究团队使用上述不依赖基质细胞的人iPSC-T细胞分化平台，筛选了影响T细胞分化的表观遗传调控因子，确定了组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a/GLP作为T细胞命运的抑制因子。该研究发现，在造血干细胞/祖细胞（HSPC）分化的特定时间窗内，G9a/GLP的抑制可使细胞命运向淋巴系倾斜。抑制G9a/GLP促进了斑马鱼胚胎造血过程中淋巴样细胞的产生，这表明了G9a/GLP功能在进化上的保守性。更重要的是，化学抑制G9a/GLP有助于成熟的iPSC-T细胞的产生，而iPSC-T细胞具有与外周血αβ T细胞相似的转录特征。通过基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）后，经过表观遗传工程改造的iPSC-CAR-T细胞在体外表现出增强的效应功能，并且在异种移肿瘤再挑战模型中表现出持久的抗肿瘤活性。https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(24)00366-7
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