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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
日前，Nature 在官网头条报道了一位病毒学家 利用自己在实验室培养的病毒治疗了自己的癌症的特殊案例。
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2020年，49岁的贝娅塔·哈拉西（Beata Halassy）发现自己的乳腺癌再次复发了，而她已经无法再面对新一轮的化疗了。贝娅塔在2016年首次被诊断患上了三阴性乳腺癌（TNBC），这是最具侵袭性和最致命的乳腺癌亚型，她随后接受了手术切除以及辅助化疗。2018年，手术切除部位发生了癌症局部复发，并通过手术进行了复发灶的切除，但手术切除部位后仍有一小块血清肿，需要定期监测。2020年，相位对比磁共振成像显示，这个血清肿结构已经发展为一个直径2厘米的实体瘤，且已出现皮肤浸润。此时的贝娅塔已经没有好的治疗选择，作为克罗地亚萨格勒布大学（University of Zagreb）的病毒学家，她在研究文献后决定亲自动手，使用一种尚未在乳腺癌中经过证实的疗法——溶瘤病毒疗法（Oncolytic Virotherapy，OVT），并将她如何自我实施溶瘤病毒疗法的过程和治疗结果写成了一篇论文，发表在了 Vaccines 期刊【1】。溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是一种有前途的实体瘤治疗方法。注射到肿瘤内后，溶瘤病毒能够选择性以癌细胞为目标，而不影响正常细胞，通过在癌细胞内复制，导致癌细胞裂解。此外，溶瘤病毒还能进一步刺激免疫系统，因此可以与其他癌症免疫疗法结合使用，例如免疫检查点抑制剂。目前，共有4款溶瘤病毒疗法获批上市，通过肿瘤内注射治疗黑色素瘤、结直肠癌、胶质瘤等几种癌症。但迄今为止，还没有任何溶瘤病毒疗法被批准用于治疗任何阶段的乳腺癌。贝娅塔并非溶瘤病毒专家，但在实验室培养和纯化病毒的专业知识给了她尝试溶瘤病毒疗法的信心。她选择了两种不同的溶瘤病毒——麻疹病毒（MeV）和水泡性口炎病毒（VSV）。这两种病毒都能过感染她的肿瘤来源的细胞类型，并且已经被用于溶瘤病毒疗法的临床试验。贝娅塔之前有培养这两种病毒的经验，而且这两种病毒都有着良好的安全性——麻疹毒株被广泛用于儿童麻疹疫苗，而水泡性口炎病毒在最坏的情况下也只会诱发轻微的流感样症状。贝娅塔在同事的帮助下，将自己在实验室中培养的两种溶瘤病毒（仅为研究级，而非临床级）直接注射到肿瘤中，并在2个月的时间里进行了多次注射。她的肿瘤医生在她自我治疗期间保持对她的监测，一旦出现问题，将停止溶瘤病毒疗法，转向常规化疗。如下图所示，她在3周时间内注射了7次MeV，并在手术切除肿瘤前注射了3次VSV，手术切除肿瘤后2个月，她在手术缝线周围皮下又注射了一次MeV，作为预防性辅助治疗。这种自我实施的溶瘤病毒疗法似乎是有效的：仅仅2个月的治疗，肿瘤体积从2.47 cm3显著缩小至0.91 cm3，肿瘤从一个硬的、伴有皮肤炎症的固定结节变成了软的、没有皮肤炎症的可移动结节，且肿瘤的侵袭性边缘出现消退。刚开始治疗时注射溶瘤病毒极为困难，而在治疗结束时，肿瘤已明显软化，使得注射变得更容易。此外，治疗过程中耐受性良好，没有发生严重副作用。对手术切除的肿瘤的分析显示，肿瘤中出现了淋巴细胞彻底浸润，这表明溶瘤病毒正如预期那样激发了免疫系统攻击病毒和肿瘤细胞，CD20阳性B细胞从10%增加至70%，CD8阳性T细胞从30%增加至60%，巨噬细胞（CD68阳性细胞）的浸润也有所增加。此外，溶瘤病毒治疗后，肿瘤从PD-L1阴性转变为PD-L1阳性。手术切除肿瘤后，贝娅塔接受了一年的曲妥珠单抗治疗（一种抗Her2单克隆抗体，用于转移性乳腺癌的治疗）。在2016年首次确诊后，22个月后，贝娅塔经历了第一次三阴性乳腺癌复发，又过了21个月，她经历了第二次三阴性乳腺癌复发。而在溶瘤病毒治疗后，她已经持续缓解了45个月，没有再复发。虽然这是一个孤立病例，但这鼓励考虑将溶瘤病毒疗法作为新辅助治疗方式。贝娅塔觉得自己有责任发表这一发现，她将自己的治疗过程写成论文，但陆续被十几个期刊拒稿，被拒的主要原因是期刊编辑认为，发表这篇论文可能会鼓励其他癌症患者放弃常规治疗来尝试类似的方法，因为癌症患者特别容易尝试未经证实的治疗方法。在她的坚持下，这篇论文最终在 Vaccines 期刊发表，论文题为：An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer（复发性乳腺癌新辅助溶瘤病毒疗法的非常规病例研究）。贝娅塔认为，这篇论文的发表不太可能导致有人模仿，因为自我进行溶瘤病毒的培养和治疗需要许多专业知识和技能。https://www.mdpi.com/2076-393X/12/9/958https://www.nature.com/articles/d41586-024-03647-0
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