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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
β-羟基丁酸（BHB）是人体内在肝脏中产生的一种酮体物质，一直以来被认为作为“代谢燃料”，可被大脑和心脏等代谢组织氧化以产生ATP供能。此外，此外，BHB还是一种信号分子，可以激活G蛋白偶联受体、翻译后修饰蛋白或抑制核组蛋白去乙酰化酶，从而改变细胞和代谢过程。然而，近年来，科学家们发现，饥饿、间歇性禁食、生酮饮食或运动后，体内的BHB水平会显著升高，这引发了人们对研究BHB在肥胖及糖尿病中的潜在有益应用的兴趣。2024年11月12日，贝勒医学院徐勇教授团队与斯坦福大学 Jonathan Z. Long 教授团队合作，在 Cell 期刊发表了题为：A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesogenic ketone metabolites 的研究论文。该研究首次揭示了β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate，BHB）通过一种此前未知的次级代谢通路，产生BHB-氨基酸，其中含量最高的是BHB-苯丙胺酸（BHB-Phe），其通过激活下丘脑和脑干中的特定神经元，发挥抑制食欲、减轻肥胖的作用。之前的研究已经确定了介导肝脏BHB产生和肝外BHB氧化的经典初级代谢通路。在肝脏生酮作用中，脂肪酸氧化导致乙酰辅酶A （CoA）的产生，通过HMGCS2（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2）、HMGCL（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A裂解酶）和BDH1（3-羟基丁酸脱氢酶1）的连续作用，最终产生BHB。BHB一旦产生就会被输出到循环系统中，然后可被肝外组织摄取，并在肝外组织中通过BDH1、SCOT（琥珀酰辅酶A转移酶）和三羧酸循环进行氧化。重要的是，BHB的所有已知代谢通路都涉及相同的BHB代谢互转化为直接用于ATP生成的初级中间体。BHB的初级代谢通路以外的代谢通路迄今尚未见报道。在这项最新研究中，研究团队发现，BHB还参与一种之前未被发现的次级代谢通路。一种名为CNDP2（胞质非特异性二肽酶）的酶在体外和体内催化游离氨基酸发生β-羟基丁酰化，生成BHB-氨基酸，其中含量最高的是BHB-苯丙胺酸（BHB-Phe），其可影响动物模型的体重和代谢。此外，CNDP2酶介导的氨基酸β-羟基丁酰化以及BHB-氨基酸的生成，在人体中同样存在。众所周知，大脑中的神经元群调控摄食行为，研究团队通过绘制大脑图谱，发现BHB-Phe激活了下丘脑和脑干的神经元，从而抑制进食，减少体重。而敲除了CNDP2的小鼠模型，缺乏BHB-Phe，它们吃得更多，导致体重增加。早在2022年6月，Jonathan Z. Long 教授和徐勇教授团队在 Nature 期刊发表了题为：An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity 的研究论文【2】。该研究发现，运动锻炼过程中血液中会产生一种小分子——Lac-Phe（由乳酸和苯丙氨酸合成而来），它能够有效减少运动后的饥饿感，从而抑制进食，减轻肥胖。与BHB-Phe一样，Lac-Phe也发挥着抑制食欲、减轻肥胖的作用，而且，它们都是由CNDP2酶催化产生，在结构上和功能上属于同源物。那么，Lac-Phe和BHB-Phe是否通过激活大脑中的相同的神经元来介导它们的作用呢？研究团队进一步分析显示，实际上，只有一小部分神经元能够同时被Lac-Phe和BHB-Phe这两种化合物所激活，大多数被Lac-Phe和BHB-Phe激活的神经元是不同的。这表明尽管这两种化合物以相似的方式影响进食行为，但它们可能通过不同的机制介导这种效应。总的来说，该研究揭示了一种此前未知的β-羟基丁酸（BHB）次级代谢通路，该代谢通路同样存在于人体中，CNDP2酶催化游离氨基酸发生发生β-羟基丁酰化，生成BHB-氨基酸，其中含量最高的是BHB-苯丙胺酸（BHB-Phe），BHB-Phe激活了下丘脑和脑干的神经元，从而抑制进食，减少体重。这项研究开辟了许多新的可能性，例如，未来我们或许通过摄入BHB-Phe用于减肥以及其他代谢相关疾病的防治，而不需要限制饮食中的碳水化合物。此外，2024年3月，Jonathan Z. Long 教授团队在 Nature Metabolism 期刊发表论文【3】，该研究发现，二甲双胍通过诱导Lac-Phe的产生来发挥降低食欲和减肥的作用，而Lac-Phe是在剧烈运动后产生的具有抑制食欲和减轻肥胖作用的小分子代谢物。该研究表明了二甲双胍与剧烈运动通过同一个途径来抑制食欲，这为新型减肥药物的开发铺平了道路。1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01214-52. https://www.nature.com/articles/s41586-022-04828-53. https://www.nature.com/articles/s42255-024-00999-9
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