Nature Neuroscience:科学家发现神经元来源微核结构调控小胶质细胞特征

学术   2025-01-21 21:53   湖北  

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作为中枢神经系统专职免疫细胞,小胶质细胞在发育期通过调控突触修剪、神经干细胞调控神经元活性,在成年期通过释放多种因子调控神经环路和神经元活动,因此小胶质细胞稳态对于神经元功能至关重要。小胶质细胞稳态是由内在和外在信号共同决定的。

在细胞有丝分裂过程中发生染色体分离错误后形成微核(micronuclei),引起DNA损伤,主要发生在肿瘤病变中。肿瘤细胞通过狭窄间隙和细胞核变形产生微核结构。微核是一个小的核外结构,被含有染色质和核蛋白的核包膜包围。微核释放到细胞质中,通过激活cGAS-STING通路促进肿瘤转移。近年来,研究表明在阿尔茨海默病等疾病中神经元也出现DNA损伤。正常成年小鼠大脑皮层海马、皮层也存在少量微核结构。

2025年1月17日筑波大学Fuminori Tsuruta团队在Nature Neuroscience杂志上发表文章神经元来源的微核结构调控小胶质细胞形态和转录组学特征。

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小胶质细胞可摄取神经元来源的微核结构

研究人员通过免疫荧光实验发现在胚胎期(第18.5天)皮层表面的边缘带和原始皮质区域迁移神经元存在微核结构,但在皮质板区域很少出现。Reelin基因促进神经元聚集,敲除后减少神经元聚集的同时迁移神经元微核结构也减少,表明发育期迁移神经元也是通过细胞核变形产生微核结构。出生后2周运动皮层和体感皮层也仍然存在微核结构。

微核结构可通过自噬进行清除。研究人员利用基因工具小鼠特异性敲除神经元Atg7(调控自噬体形成的关键基因)后发现,3周龄小鼠皮质神经元和小胶质细胞的微核结构均显著增加,表明在小胶质细胞自噬正常前提下小胶质细胞增多的微核结构可能是神经元转运过来的。液相质谱分析发现胞外微核结构主要包括Tubulin 、 Rab35、TRiC蛋白复合物。利用基因工具小鼠发现小胶质细胞可以摄取神经元来源的微核结构。

图1小胶质细胞摄取神经元来源的微核结构

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神经元微核结构影响小胶质细胞形态特征

发育期皮层第一层存在微核结构,该区域小胶质细胞形态复杂性略微比皮层其他层要低。出生后2周皮层区域存在微核结构的小胶质细胞与不存在微核结构的小胶质细胞在形态上并没有明显差异。双光子显微镜成像技术动态观察到小胶质细胞分支将微核结构“抓住”并运到胞体后,分支回缩,完成摄取过程。在这个过程中小胶质细胞的分支个数并未发生变化,但分支长度减少,这依赖于cGAS信号。

图2神经元微核结构影响小胶质细胞形态特征

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神经元微核结构影响小胶质细胞转录组学特征

为进一步探究微核结构对小胶质细胞功能的影响,研究人员通过对包含微核结构的小胶质细胞进行单细胞测序发现高富集微核结构的小胶质细胞表达神经元mRNA(MAP1b、MAP2、Rian、Grin2b、Pgm2l1),低富集微核结构的小胶质细胞几乎不表达这些神经元mRNA,但表达边界相关巨噬细胞相关基因CD206, Dab2, Stab1。进一步免疫荧光实验发现边界相关巨噬细胞也存在微核结构。

图3神经元微核结构影响小胶质细胞转录组学特征


总结

本文通过多种工具小鼠确定在发育期神经元存在微核结构,被小胶质细胞摄入后可影响小胶质细胞的形态和转录组学特征。

创作声明:本文是在原英文文献基础上进行解读,存在观点偏向性,仅作分享,请参考原文深入学习。


【参考文献】

https://doi.org/10.1038/s41593-024-01863-5

文章中图片均来自于原文

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