精神分裂症是一种慢性致残性精神疾病，典型症状表现为妄想和幻觉等阳性症状、社交逃避和动机行为减弱、认知功能障碍等阴性症状。精神分裂症的发作在青春期早期以社交退缩和认知能力下降为特征。异常的多巴胺传递参与精神分裂症阳性症状一直以来受到争议。突触结合蛋白(synaptotagmins, SYTs)是一类在突触小泡和中丰富存在的膜蛋白,其进化高度保守。基因组学发现 SYTs家族成员SYT11基因是家族性和散发性精神分裂症易感性的候选基因。SYT11蛋白可抑制神经元内吞作用和囊泡循环。2024年12月4日西安交通大学神经科学研究中心王昌河教授在Nature Communications杂志上发表文章揭示精神分裂症易感基因SYT11缺失后通过促进多巴胺传递引起精神分裂症样行为。研究人员通过筛选数据库发现精神分裂症患者背外侧前额叶皮层（dlPFC）SYT11蛋白水平下降。SYT11- flox工具小鼠与DAT-Cre小鼠杂交可实现特异性敲除多巴胺能神经元 SYT11（简称Syt11-cKO小鼠）。在三箱社交实验中2月龄成年Syt11-cKO小鼠表现出社交功能障碍和社交新颖性障碍，并可持续到12月龄。在社交接触实验中成年Syt11-cKO小鼠也表现出社交功能障碍。进一步实验发现Syt11-cKO小鼠的感觉门控功能、短期记忆功能存在显著缺陷。图1、Syt11-cKO小鼠表现出精神分裂症样行为
VTA脑区多巴胺能神经元过度兴奋
引起精神分裂症样障碍
在SYT11- flox工具小鼠与TH-Cre小鼠杂交子代出生后第0天在腹侧被盖区（VTA）注射病毒实现敲除多巴胺能神经元 SYT11，成年后的小鼠也表现出社交功能障碍和社交新颖性障碍。然而，在成年期（3月龄）敲除多巴胺能神经元 SYT11并不会引起社交障碍。在出生后第0天或3周龄小鼠VTA脑区敲除 SYT11后神经元放电频率增加，伏隔核（NAc)脑区多巴胺水平升高，这种增加是多巴胺囊泡回收增多引起的。3周龄TH-Cre小鼠注射VTA脑区化学遗传学病毒在6周龄慢性激活多巴胺能神经元后引起社交功能障碍和社交新颖性障碍，并出现感觉门控功能、短期记忆功能障碍。在出生后第0天在VTA脑区化学遗传学病毒在4周龄激活多巴胺能神经元也能够引起上述行为障碍，这些结果表明VTA脑区多巴胺能神经元过度兴奋后可引起精神分裂症样障碍。图2、激活VTA脑区多巴胺能神经元引起精神分裂症样障碍
内侧前额叶皮层（mPFC)和NAc脑区是VTA脑区多巴胺能神经元主要输入。利用光遗传学激活3周龄小鼠VTA→mPFC环路后可引起社交障碍，激活VTA→NAc环路并不会引起社交障碍。mPFC脑区注射多巴胺2型受体激动剂后可引起社交障碍，在NAc脑区注射多巴胺2型受体激动剂不能引起社交障碍，表明mPFC脑区多巴胺过度传递引起社交障碍。氟哌啶醇（Haloperidol）主要通过拮抗多巴胺2型受体和降低纹状体升高的多巴胺缓解阳性症状。离体实验发现Haloperidol可增强VTA脑区多巴胺能神经元放电频率。腹腔注射Haloperidol增强mPFC脑区多巴胺释放，并抑制神经元活性。VTA脑区注射Haloperidol可引起社交障碍。腹腔注射Haloperidol可改善6周龄Syt11-cKO小鼠社交障碍。本文发现青年期多巴胺能神经元过度兴奋可引起精神分裂症样障碍，成年期多巴胺能神经元过度兴奋并不会引起社交障碍。
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【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s41467-024-54604-4
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