外周免疫炎症反应与抑郁症和焦虑的发生密切相关；外周注射脂多糖(LPS)炎症反应和负面情绪。外周免疫信号可通过位于第三、四脑室周围的室周器（CVOs）进入大脑内，影响神经元功能。CVOs是大脑内部一组具有丰富血管但缺乏完整血脑屏障的结构，根据功能特点可分为分泌型和感觉型CVOs。感觉型CVOs由穹窿下器(SFO）、终板血管区(OVLT)以及极后区(AP)组成，通过激活toll样受体对外周免疫信号作出反应。2024年11月27日复旦大学附属中山医院麻醉科钟静团队在Science Advances杂志发表文章揭示SFO神经元调控外周炎症引起的焦虑样行为环路机制。8周龄小鼠接受LPS腹腔注射2小时后引起显著的焦虑样行为和疾病样行为，SFO脑区炎症因子TNF-α和IL-1β在注射后3小时、9小时后水平升高，但在24小时后恢复至生理水平，OVLT脑区TNF-α在注射24小时水平仍升高，但IL-1β仅在注射后3小时升高，9小时后恢复至生理水平。研究人员进一步通过免疫荧光实验检测腹腔注射LPS不同时期后OVLT脑区和SFO脑区神经元激活情况，发现LPS注射3小时、6小时后SFO脑区神经元激活增多，9小时后恢复至生理水平，而OVLT脑区在注射24小时后仍表现出神经元激活增多。通过病毒工具AAV–TetTox抑制SFO脑区神经元突触传递或慢性抑制SFO脑区神经元后LPS处理组小鼠在旷场行为学中间区域停留时间减少，在十字高架实验中开放臂区域停留时间也减少，表明加重LPS引起的焦虑样行为，但不影响疾病样行为。而慢性激活SFO脑区神经元则可改善焦虑样行为。然而，抑制OVLT脑区神经元突触传递并不影响LPS引起的焦虑样行为。图1、 腹腔注射LPS不同时期OVLT和SFO脑区神经元激活
病毒示踪实验发现SFO脑区神经元可投射到内侧前额叶皮层、伏隔核、岛叶皮层、扣带皮层、基底外侧杏仁核、腹侧被盖区、终纹床核（BNST）、下丘脑室旁核(PVN)。腹腔注射LPS后3小时、6小时、9小时PVN和BNST脑区神经元活性增加，而其他脑区并未增加。特异性抑制SFO→PVN环路突触传递后并不影响LPS引起的焦虑样行为，但在抑制SFO→BNST环路突触传递或抑制SFO→BNST环路神经元活性后LPS处理组小鼠在旷场行为学中间区域停留时间进一步减少，在十字高架实验中开放臂区域停留时间也减少，表明加重LPS引起的焦虑样行为。激活SFO→BNST环路神经元活性后可显著改善LPS引起的焦虑样行为。图2、SFO→BNST环路调控LPS诱发的焦虑样行为
SFO脑区兴奋性神经元与
BNST抑制性神经元形成突触连接
SFO脑区存在兴奋性神经元和抑制性神经元。逆行示踪实验发现BNST逆行投射到SFO脑区绝大部分为兴奋性神经元（90%）。分别在Vglut2-Cre和 Vgat-Cre工具小鼠SFO脑区注射顺行示踪病毒，发现主要是谷氨酸兴奋性神经元投射到BNST脑区。光激活SFO→BNST兴奋性环路后约44%的BNST神经元表现为兴奋性，26%的BNST神经元表现为抑制性。进一步示踪实验发现SFO脑区兴奋性神经元与BNST抑制性神经元形成投射。图3、SFO脑区兴奋性神经元与BNST抑制性神经元形成突触连接
本文发现作为可感知外周炎症反应的SFO脑区在脂多糖刺激后被广泛激活，抑制SFO脑区神经元加重脂多糖引起的焦虑样行为，激活该神经元后缓解焦虑样行为。
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【参考文献】
Zhang et al., Sci. Adv. 10, eadp9413 (2024)，
Projections from subfornical organ to bed nucleus of the stria terminalis modulate inflammation-induced anxiety-like behaviors in mice
文章中图片均来自于原文
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