在大脑发育期突触经历快速的形成和清除阶段，随后形成成熟的突触连接。骨架重排、突触前和突触后蛋白质互作、膜运输等细胞自主方式和小胶质细胞突触修剪非自主方式参与其中。目前主要通过全敲小胶质细胞特定受体或者给予药物实现清除小胶质细胞，但敲除这些受体或药物干预会引起其他功能改变。尽管敲除小胶质细胞，敲除Cx3cr1引起小胶质细胞内在电生理变化和对ATP的响应，敲除Trem2引起小胶质细胞形态变化。CSF1R拮抗剂PLX5622影响外周巨噬细胞，T和B淋巴细胞的功能。因此，在清除小胶质细胞的同时不影响其功能，研究其对突触发育的影响较为合适。2025年1月6日爱丁堡大学Giles E. Hardingham团队在nature neuroscience杂志上发表文章发现在小胶质细胞缺失状态下突触可正常发育。研究人员开发了Csf1r-∆FIRE/∆FIRE工具小鼠，该小鼠的小胶质细胞Cx3cr1和Trem2等稳态基因表达下调，Iba1几乎不表达，表明小胶质细胞被敲除。Csf1r-∆FIRE/∆FIRE工具小鼠不引起体重变化，也不引起中枢神经系统巨噬细胞和吞噬细胞的功能障碍，但存在部分先天性运动障碍。形态学实验发现出生后2周和4周Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠海马脑区的树突棘密度并未出现显著变化。电生理实验也进一步发现Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠海马脑区神经元兴奋性突触后电流、动作电位的频率、静息膜电位、输入电阻等电信号特征均未出现障碍，表明小胶质细胞并不参与海马突触发育过程。已有研究表明补体系统在外侧膝状核(lateral geniculate nucleus,LGN)突触修剪过程中发挥关键作用。Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠LGN区域补体C1qa、C1qab水平显著降低，但在发育期（出生后第4天和第10天）突触发育是正常的。此外，Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠发育期桶状皮层神经元兴奋性和抑制性突触后电流均未受到影响。图1、Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠海马脑区神经元突触功能正常
以往研究表明星形胶质细胞可作为“替补”，在没有小胶质细胞下发挥代偿性突触修剪的作用。单细胞测序实验发现Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠并不影响抑制性和兴奋性神经元标志分子的表达。出生后2周Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠星形胶质细胞的数量并没有发生变化，存在明显的吞噬突触的现象，但是与野生型小鼠并不存在差异，表明在没有小胶质细胞下星形胶质细胞并没发挥代偿性调控突触的作用。单细胞测序发现Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠星形胶质细胞转录组学并没发生显著性分子变化（13527个基因中仅有10个差异性表达基因）。Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠大脑功能连接正常
Cx3cr1敲除小鼠表现出发育期突触数量减少，大脑功能连接减弱，对惊厥前药物戊烯四唑（PTZ）的敏感性降低。与野生型小鼠相比，Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠在接受PTZ注射后癫痫样潜伏时间和持续时间并没有差异。研究人员检测在视觉刺激下Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠海马和内侧前额叶皮层的局部场电位相干性并没有受到影响，即海马和内侧前额叶皮层大脑功能连接正常。图3、Csf1r-∆FIRE/∆FIRE小鼠大脑功能连接正常
本文发现在发育期敲除小胶质细胞后突触数量和功能均未受到影响，表明在小胶质细胞缺失状态下突触可正常发育。
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【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s41593-024-01833-x
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