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microglia culling和microglia scavenging新概念
图1、 突触清除的完整模式图
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突触清除研究方法和技术的缺陷
目前主要通过透射电镜或共聚焦显微镜技术发现离体组织中小胶质细胞溶酶体蛋白（CD68标记）内存在突触前或突触后结构标志物，该过程被认为是吞噬过程。小胶质细胞溶酶体中脂褐素的自发荧光沉积可能会混淆上述吞噬过程，但这一问题通过开发新技术已经得到有效解决。此外，尽管上述光学成像技术可观察到突触结构存在于小胶质细胞中，但无法准确记录突触脱落过程，无法区分microglia culling和 scavenging过程。
脂褐素的自发荧光沉积详情见报道：突触修剪领域大bug！科学家发现脂褐素自发荧光影响评估小胶质细胞吞噬突触功能
准确记录突触脱落过程可依赖于在体成像技术，可动态追踪小胶质细胞和神经元结构动态互作的过程。尽管已有通过双光子显微镜在体成像技术观察到小胶质细胞吞噬突触的过程，却仍然未捕捉到小胶质细胞自动脱落整个突触的过程。
作者认为观察microglia culling的难点在于观测时间窗的正确选择。神经元的连接和动作电位的传播发生在毫秒级，树突棘的结构变化发生在数分钟内。小胶质细胞的分支移动也发生在分钟内，每分钟约以1.0-1.5 μm速度移动。小胶质细胞完成吞噬凋亡细胞约17分钟，完成降解过程约需要3小时。考虑到突触尺寸比神经元小，因此小胶质细胞完成吞噬和降解突触的时间会少一些。综上所述，追踪完整的microglia culling过程需要考虑感知触发突触重塑的刺激、标记多余的突触和小胶质细胞吞噬和降解等多个细节，困难重重。
已有研究表明趋化因子C-X3-C motif配体 1 （CX3CR1）、髓样细胞触发受体2（TREM2）、补体蛋白C1q、MER酪氨酸激酶(MERTK)等参与突触清除过程，但这些吞噬相关蛋白除了影响吞噬作用之外，还影响多种小胶质细胞生理功能和转录组的改变。标记清除突触的信号类似于吞噬细胞吞噬凋亡细胞的”eat me”信号，包括磷脂酰丝氨酸、补体蛋白C1q、C3等。值得注意的是，敲除这些基因后，也无法区分microglia culling和 scavenging过程。
图2、 神经元、小胶质细胞、突触活动的时间窗
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突触清除需要神经元质膜裂变过程
图3、不同维度突触清除研究方法的利弊
总结
作者认为在研究突触清除过程中需要厘清microglia culling和 scavenging过程，有助于更好理解突触清除的作用机制。此外，需要关注神经元自主质膜破裂或小胶质细胞推动膜裂变的作用机制，这在之前研究突触清除过程中一直被忽略。
创作声明：本文是在原英文文献基础上进行解读，存在观点偏向性，仅作分享，请参考原文深入学习。
【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s41593-024-01818-w
文章中图片均来自于原文
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