Neuron:浙江大学胡薇薇团队揭示组胺受体H2缺失引起注意力障碍的分子和环路机制

学术   2025-01-09 23:11   湖北  

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注意缺陷多动障碍(ADHD)患者表现为以注意力不集中、多动和冲动为典型特征的行为障碍。组胺是脑内一种重要的神经递质和神经调质,作用于组胺受体H1和H2参与睡眠觉醒、摄食、学习记忆等多种功能。内侧前额叶皮层小清蛋白(PV)阳性神经元调控锥体神经元的节律性,促进注意力过程。药理性增强PV能神经元活性后可引起过度活动、冲动样行为。

2025年1月8日浙江大学基础医学院胡薇薇、浙江中医药大学陈忠团队在Neuron杂志发表文章SNr-PV能神经元H2受体信号调控运动、注意力的机制。

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SNr脑区PV能神经元H2受体缺失后

引起过度活动、注意力障碍

在DAT-HET小鼠(ADHD动物模型)黑质网状部(SNr)区域PV能神经元H2受体表达下降,在内侧前额叶皮层、运动皮层、外侧苍白球等脑区并不存在类似的变化。SNpc脑区PV能神经元H2受体表达下降在ADHD患者大脑组织中也进一步得到证实。DAT-HET小鼠SNpc脑区注射H2受体激动剂可显著改善过度活动、冲动样行为障碍。

通过构建特异性敲除PV能神经元H2受体的基因工具小鼠PV-Cre; Hrh2fl/f,该小鼠的体重、体温、摄食、社交、运动协调、学习记忆能力均没有受到影响,但在旷场实验中表现出过度活动的症状,在五孔注意力测试系统中选择的正确率显著下降,表现出冲动性。通过病毒工具特异性敲低SNr脑区PV能神经元H2受体表达也能诱发过度活动、注意力障碍行为,但敲低内侧前额叶皮层H2受体并不出现类似的行为障碍。在体电生理实验发现敲低SNr脑区PV能神经元H2受体后神经元放电速度显著降低。化学遗传学慢性激活SNr脑区PV能神经元可缓解敲低H2受体引起的过度活动、注意力障碍。

图1SNr脑区PV能神经元H2受体缺失后 引起过度活动、注意力障碍

                    

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H2受体缺失引起SNc多巴胺神经元过度活化

多巴胺神经元紊乱与ADHD的发生密切相关。已有证据表明SNr脑区主要富集抑制性神经元,多巴胺神经元胞体主要位于黑质致密区(SNc)和腹侧被盖区(VTA)。顺行病毒示踪实验发现SNr脑区PV能神经元可投射到SNc多巴胺神经元,形成局部环路(SNr-PV →SNc环路)。在光抑制SNr脑区PV能神经元后可引起背侧纹状体多巴胺释放。在体电生理实验发现在敲低SNr脑区PV能神经元H2受体后SNc多巴胺神经元基础放电频率增加。正常小鼠在经历正确选择注意力分散期间SNc多巴胺神经元放电速度迅速下降,但敲低H2受体的小鼠中并未观察到类似变化。

图2H2受体缺失引起SNc多巴胺神经元过度活化


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H2受体通过SNr-PV能神经元不同环路

调控过度活动和注意力障碍

慢性激活SNr-PV →SNc环路可缓解敲低H2受体引起的注意力行为障碍,但不改善过度活跃障碍。特异性抑制SNc-背侧纹状体多巴胺神经元活性后也可改善注意力行为障碍。SNr脑区PV能神经元投射到上丘中间层(mSC,调控运动的关键区域),简称为SNr-PV →mSC环路。慢性激活SNr-PV →mSC环路或抑制mSC神经元活性可缓解敲低H2受体引起的过度活跃障碍,但不改善注意力行为障碍。

图3Nr-PV →SNc环路调控注意力障碍

总结

本文SNr-PV能神经元H2受体信号缺失后引起运动障碍、注意力障碍的分子和环路机制。

创作声明:本文是在原英文文献基础上进行解读,存在观点偏向性,仅作分享,请参考原文深入学习。


【参考文献】

An et al., Deficiency of histamine H2 receptors in parvalbumin-positive neurons leads to hyperactivity, impulsivity, and impaired attention, Neuron (2024),

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.12.002

文章中图片均来自于原文

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