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细胞疗法和基因疗法被视为未来可能改变医疗格局的革命性治疗技术，是当前生物医学领域研究的热点。在即将过去的2024年，细胞和基因疗法均迎来多项重磅突破性进展，如首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法问世且T细胞疗法实现治疗实体瘤的突破；首款治疗实体瘤的经基因工程改造的T细胞受体（TCR）-T细胞疗法afamitresgene autoleucel获批；多款基因疗法已进入临床中后期研发阶段，有望为帕金森病、痴呆等中枢神经系统（CNS）疾病，以及常见眼病、心力衰竭、遗传性耳聋等疾病带来全新希望。细胞和基因疗法不少临床阶段进展发表于医学权威期刊。《医学新视点》为您盘点今年以来在《柳叶刀》（THE LANCET）、《新英格兰医学杂志》（NEJM）等期刊发表的与基因疗法相关的研究，以飨读者。细胞和基因疗法方兴未艾，如您对此感兴趣，扫描下方二维码，将有机会获得由药明康德内容团队整理出品的《细胞和基因疗法研发进展2024年度盘点》。白皮书囊括全球已获批疗法及2025年即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。
终结11年“无声世界”！复旦团队领衔研究新突破，迎接耳聋基因治疗新时代
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的李华伟教授、舒易来教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授合作团队在《柳叶刀》发表了全球首个遗传性耳聋单耳基因治疗的研究结果，83%（5/6例）的常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）患儿在接受同一基因疗法（AAV1-hOTOF）治疗后听力获得明显改善，该论文被选为《柳叶刀》封面导读，获得《柳叶刀》杂志同期点评，被国际同行称为“耳聋治疗的范式转变”、“标志着基因治疗听觉障碍乃至更广泛疾病的新时代开启”。而后，该研究双耳基因治疗结果再登《自然-医学》，研究结果显示所有患儿（5例）双耳听力均得到恢复，言语感知和声源定位能力改善，且未引起剂量限制性毒性或严重不良事件。这两项研究结果为遗传性耳聋的基因治疗提供了有效性和安全性证据。胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的脑瘤，也是最凶险和侵袭性最强的脑瘤之一。GBM目前还没有有效的治疗方法，患者的中位生存期仅有15个月左右。发表于NEJM的研究结果显示，3名复发性GBM患者采用了一种名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法后，仅一次治疗，1-5天内肿瘤就快速缩小了，其中1名患者的肿瘤几乎完全消失。![]()
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复发或难治性血液系统肿瘤患者的治疗选择有限，预后较差。过往研究显示，大约一半对化疗耐药的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者在接受CAR-T疗法后会发生复发，复发后的中位生存期仅有6个月。一项1期临床试验结果显示，53%参与试验的LBCL患者（其中97%曾接受CD19靶向CAR-T疗法后发生复发）在接受一款靶向全新靶点的CAR-T疗法——firicabtagene autoleucel后达到了完全缓解，且超过一半的患者在治疗后至少生存了两年。这项亮眼的试验结果发表于《柳叶刀》。另一款靶向CD19的CAR-T疗法obecabtagene autoleucel（obe-cel）也在复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中取得了亮眼成果。发表于NEJM的研究结果显示，94例接受了至少一次obe-cel输注的患者，总体缓解率达到了77%，完全缓解率为55%，3级或更高免疫相关毒性反应的发生率较低。在维持长期肿瘤消除并降低复发风险方面，浙江大学医学院附属第一医院黄河院长团队在NEJM发表了重要研究突破，其结果显示，在没有进行药物骨髓消融或GVHD预防情况下，序贯CD7 CAR-T细胞治疗和半相合HSCT治疗总体是安全有效的。患者1年总生存率和无病生存率分别估计为68%和54%。尽管存在不良反应但可逆。β地中海贫血（TDT），是由于β珠蛋白基因（HBB）缺陷导致的遗传性溶血性疾病，中国广西、广东、海南、湖南、江西、云南、贵州、四川、重庆和福建等地区是高发区。《柳叶刀》发表的改良优化beti-cel基因疗法（使用BB305慢病毒载体转导的自体造血干祖细胞移植）治疗严重输血依赖型β地贫的疗效和安全性结果显示，其可使89%不同基因型的严重输血依赖型β地贫患者“摆脱”输血依赖，效果维持至少3年多，有望使患者血红蛋白水平接近正常，且无异基因自体造血干祖细胞（HSPC）移植风险和局限性，是这部分患者的潜在治疗选择。Casgevy（exa-cel）已相继获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）、美国FDA批准，用于治疗镰刀型细胞贫血病（SCD）与输血依赖性TDT等疾病。Exa-cel治疗TDT的研究结果显示，在清除骨髓细胞之前使用exa-cel治疗，可使91%的TDT患者免于输血。CLIMB SCD-121研究最终数据显示，exa-cel治疗消除了97%的SCD患者血管闭塞性危象（因缺氧导致红细胞镰变，阻碍毛细血管引起疼痛危象）。两项结果均发表于NEJM。![]()
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Leber先天性黑朦（LCA）是一种早发的会导致视功能严重损害的遗传性视网膜疾病，很多患儿在孩童时期就已经成为法定盲人。NEJM发表一项具有开创性价值的研究结果，表明EDIT-101治疗LCA是安全的方式，14例患者中，4例（29%）最佳矫正视力达到具有临床意义的改善，或可识别图表上的物体和字母。初步疗效结果证实基因编辑治疗视网膜疾病是具有潜力的重要方向。另一款在研基因疗法ATSN-101的1/2期临床试验数据也在《柳叶刀》上发表，表明ATSN-101可将GUCY2D基因突变LCA患者视力提高100倍，部分患者在接受最高治疗剂量后，视力甚至提高了10000倍。在研基因疗法ABBV-RGX-314在双眼湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者中进行的研究结果发表于《柳叶刀》。研究结果显示，在接受ABBV-RGX-314治疗九个月后，患者的治疗负担减少了97%。ABBV-RGX-314有望成为首个治疗慢性视网膜疾病的基因疗法。脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）是一种毁灭性的脑部疾病，会在童年和发育黄金时期发作，80%的患者就医时常处于奄奄一息的状态。美国麻省总医院团队发表于NEJM的研究发现，首批在临床试验中接受CALD基因疗法skysona（eli-cel）治疗的CALD患儿，在中位随访时间超过6年间，94%的患者神经功能没有下降，超过80%的患者没有出现严重残疾。巨轴突神经病是一种罕见的常染色体隐性遗传小儿多症状神经退行性疾病，由巨轴突蛋白（gigaxonin）编码基因GAN的双等位基因失活变异引起。scAAV9/JeT-GAN是一种基于自互补腺相关病毒，含有GAN转基因的基因疗法。发表于NEJM的研究发现，在某些载体剂量下，一年期间对运动功能评分和其他指标可能有益，但需关注不良事件发生情况。滑膜肉瘤是一种罕见但高度恶性的软组织肉瘤，主要由X染色体和18号染色体易位引起。Afami-cel是一种针对MAGE A4癌症靶点的工程化T细胞受体（TCR）T细胞疗法，被设计作为用于晚期滑膜肉瘤的一次性疗法。发表于《柳叶刀》的afami-cel的关键性2期临床研究结果显示，治疗后所有患者总缓解率为37%，没有发生与治疗相关的死亡。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素蛋白（TTR）”错误折叠导致其在组织（包括心脏、神经、胃肠道和肌肉骨骼组织）中异常沉积引起的疾病，患者确诊后生存期一般仅有2~6年，目前治疗选择十分有限。Nexiguran ziclumeran（nex-z）是一种基于CRISPR/Cas9基因编辑疗法，靶向编码甲状腺素蛋白的基因，是通过全身给药或静脉注射来编辑人体内基因的候选CRISPR基因编辑疗法。发表于NEJM的研究结果显示，单剂量的nex-z治疗ATTR心肌病，第28天时转甲状腺素蛋白水平较基线降低89%，第12个月时降低90%。遗传性血管水肿（HAE）是一种常染色体显性遗传病，该病以反复发作的皮下或粘膜下水肿为主要临床表现。NTLA-2002是“首个”获得美国FDA批准用于人体临床试验的LNP递送的体内CRISPR基因编辑疗法。NEJM重磅发表的NTLA-2002治疗遗传性血管水肿成人患者的最新临床试验数据结果显示，在基线评估和最后一次评估之间，接受NTLA-2002单次治疗的患者总血浆激肽释放酶水平呈剂量依赖性降低，不同剂量组平均降低67%~95%；在基线评估和最后一次评估之间，所有剂量组患者每月血管水肿发作次数平均减少95%。研究未观察到患者出现严重的不良事件。此外，基因疗法在范可尼贫血A、成人血友病B等疾病的治疗上也取得了令人满意的疗效和安全性，篇幅有限，本文不一一赘述。细胞和基因疗法方兴未艾，如您对此感兴趣，扫描下方二维码，将有机会获得由药明康德内容团队整理出品的《细胞和基因疗法研发进展2024年度盘点》。白皮书囊括全球已获批疗法及2025年即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。
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参考资料（可上下滑动查看）
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